Генетический спектр семейной и спорадической дилатационной кардиомиопатии: аритмические фенотипы, ассоциированные с мутациями в гене ламина A/C (LMNA)

Цель исследования. Изучение диагностической значимости каскад­ного семейного скрининга и спектра генетических вариантов у паци­ентов с семейной и спорадической дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), оценка клинических исходов и сравнительный анализ 5-лет­ней бессобытийной выживаемости.

Материал и методы. В исследование включили 156 неродственных пациентов с верифицированной ДКМП. Всем пациентам (возраст 46 [34;57] лет; 125 (80%) муж.; фракция выброса левого желудочка 31 [24; 38]%; период наблюдения - 77 [59;108] мес) проведен комплекс клинико-инструментальных исследований, каскадный семейный скри­нинг с генетическим исследованием (NGS+Sanger) и сегрегационный анализ.

Результаты. У 73 (46,8%) пробандов выявлены критерии семейной ДКМП. В группе с семейной формой генетическая причина ДКМП определена в 47 (64,4%) случаях, у лиц со спорадической формой па­тогенные мутации выявлены у 19 (22,9%) пациентов. Доминирующи­ми мутациями были укорачивающие варианты в гене титина (10,9%) и варианты в гене ламина А/C (LMNA) - 8,33%. В результате оценки бессобытийной выживаемости (кривые Каплан-Мейера) у LMNA но­сителей выявлен худший 5-летний прогноз в достижении жизнеопас­ных желудочковых тахиаритмических событий (х²=39,9; р=0,0001) и комбинированных неблагоприятных исходов (х²=12,1; р=0,001). Более неблагоприятный прогноз и низкую кумулятивную выживаемость по­казали пробанды с семейной формой заболевания (log rang х²=38,5; р=0,0001) при сравнении с группой спорадической ДКМП.

Заключение. Каскадный клинический семейный скрининг и генетиче­ское тестирование в когорте ДКМП позволили повысить уровень диа­гностики семейных форм ДКМП с 4,5% до 46,8%. Ассоциации LMNA мутаций с жизнеопасными тахиаритмиями определены на уровне про­гностической значимости, что подтверждает важную роль генетиче­ской стратификации аритмического риска.

1. Merlo M., Cannata A., Gobbo M. et al. Evolving concepts in dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2018;20(2):228-339. https://doi.org/10.1002/ejhf.1103

2. Paldino A., De Angelis G., Merlo M. et al. Genetics of dilated cardiomyopathy: clinical implications. Curr Cardiol Rep. 2018;20(10):83. https://doi.org/10.1007/s11886-018-1030-7

3. Hershberger R.E., Cowan J., Jordan E. et al. The complex and diverse genetic architecture of dilated cardiomyopathy. Circ Res. 2021;128:1514-1532. https://doi.org/10.1161/circresaha.121.318157

4. Jordan E., Peterson L., Ai T. et al. Evidence-Based Assessment of Genes in Dilated Cardiomyopathy.Circulation.2021;144(1):7-19. https://doi.org/10.1161/circulationaha.120.053033

5. Akhtar M.M., Lorenzini M., Cicerchia M. et al. Clinical phenotypes and prognosis of dilated cardiomyopathy caused by truncating variants in the TTN Gene. Circ Heart Fail. 2020;13(10):e006832. https://doi.org/10.1161/circheartfailure.119.006832

6. Hasselberg N.E., Haland T.F., Saberniak J. et al. Lamin A/C cardiomyopathy: young onset, high penetrance, and frequent need for heart transplantation. Eur Heart J. 2018;39(10):853-860. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx596

7. Captur G., Arbustini E., Bonne G. et al. Lamin and the heart. Heart. 2018;104(6):468-479. http://dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2017-312338

8. Marian A.J. Clinical interpretation and management of genetic variants. JACC Basic Transl Sci. 2020;5:1029-1042. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2020.05.013

9. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17:405-424. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

10. Peters S., Johnson R., Fatkin D. et al. Familial Dilated Cardiomyopathy. Heart Lung Circ. 2020;29(4):566-574. https://doi.org/10.1016/j.hlc.2019.11.018

11. Priori S.G., Blomstrom-Lundqvist C, Mazzanti A. et al. ESC Scientific Document Group. 2015 ESC guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: the task force for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death of the European Society of Cardiology (ESC). endorsed by: association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J. 2015;36:2793-2867. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv316

12. Wahbi K., Ben Yaou R., Gandjbakhch E. et al. Development and Validation of a New Risk Prediction Score for Life-Threatening Ventricular Tachyarrhythmias in Laminopathies. Circulation. 2019;140(4):293- 302. https://doi.org/10.1161/circulationaha.118.039410

13. Gigli M., Merlo M., Graw S.L. et al. Genetic risk of arrhythmic phenotypes in patients with dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2019;74(11):1480-1490. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.06.072

14. Peretto G., Barison A., Forleo C. et al. Late gadolinium enhancement role in arrhythmic risk stratification of patients with LMNA cardiomyopathy: results from a long-term follow-up multicentre study. Europace 2020;22:1864-72. https://doi.org/10.1093/europace/euaa171

15. Tayal U., Verdonschot J.A.J., Hazebroek M.R. et al. Precision phenotyping of dilated cardiomyopathy using multidimensional data. J Am Coll Cardiol.2022;79:2219-2232. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.03.375

16. Huggins G.S., Kinnamon D.D., Haas G.J. et al. DCM Precision Medicine Study of the DCM Consortium. Prevalence and cumulative risk of familial idiopathic dilated cardiomyopathy. JAMA. 2022;327(5):454- 463. https://doi.org/10.1001/jama.2021.24674

17. Zeppenfeld K., Tfelt-Hansen J., Marta de Riva. et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: Developed by the task force for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). European Heart Journal. 2022;43(40):3997-4126. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac262