Портрет типичного пациента с легочной артериальной гипертензией для назначения агониста простациклиновых рецепторов селексипага

ВВЕДЕНИЕ

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) – редкое заболевание сердечно-сосудистой системы прогрессирующего течения с неблагоприятным прогнозом. В клинической классификации ЛАГ, как группа 1, является наиболее тяжелой формой легочной гипертензии (ЛГ) [1]. В патогенезе ЛАГ дисбаланс между вазоконстрикторными и вазодилатирующими субстанциями сопровождается активацией свертывающей системы крови и является причиной повышения легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ДЛА), что приводит к ремоделированию сосудов малого круга кровообращения, правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной смерти пациентов [2]. Диагностика ЛАГ на ранних этапах заболевания с незамедлительным назначением ЛАГ-специфической терапии существенно улучшает выживаемость и качество жизни пациентов [1][3]. В середине 90-х годов XX века первыми лекарственными средствами, внедрёнными в клиническую практику, стали простаноиды. Для оптимизации лекарственного воздействия на сигнальный путь простациклина (ПЦ) проводился длительный поиск химически стабильного лекарственного препарата с пероральным путем доставки, избирательно воздействующего на рецепторы ПЦ – IР-рецепторы [1]. В 2019 г. в нашей стране был зарегистрирован единственный непростаноидный селективный агонист IР-рецепторов с пероральным путём введения селексипаг, рекомендованный для длительного лечения ЛАГ у взрослых пациентов [4][5].

Эффективность и безопасность селексипага у пациентов с ЛАГ изучались в клиническом исследовании GRIPHON – наиболее масштабном и долгосрочном рандомизированном плацебо-контролируемом событийном исследовании у пациентов с ЛАГ. Комбинированной первичной конечной точкой в исследовании явилось время от момента рандомизации до прогрессирования заболевания (госпитализации по поводу ЛАГ или потребности в назначении парентеральных простаноидов, или оксигенотерапии, или проведения трансплантации легких или предсердной атриосептостомии) или смерти вплоть до окончания периода лечения. В исследовании GRIPHON назначение селексипага приводило к увеличению периода до наступления первого события (ухудшение ЛАГ/смерть) на 40% (ОР = 0,60; 99% ДИ 0,46–0,78; p < 0,001); причем эффективность лечения не зависела от того, применялся ли препарат в качестве монотерапии или в комбинации с другими ЛАГ-специфическими препаратами. Результаты лечения не зависели от возраста пациентов и этиологии заболевания [6][7].

Важно рассматривать тактику терапии ЛАГ через призму данных, полученных в условиях реальной клинической практики [8]. В данной работе представлен портрет пациента с ЛАГ, которому целесообразно назначение селексипага в составе комбинированных схем ЛАГ-специфической терапии, прописаны демографические характеристики данных пациентов, особенности ЛАГ с точки зрения оценки риска летальности, палитры сопутствующей терапии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Всего в исследование в настоящее время включено 73 пациента с ЛАГ в соответствии со следующими критериями включения/исключения. Критериями включения были: возраст старше 18 лет, верифицированный диагноз ЛАГ: идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ) или ассоциированных форм (после коррекции врожденных пороков сердца (ЛАГ-ВПС), на фоне системного заболевания соединительной ткани (ЛАГ-СЗСТ) или ВИЧ-инфекции (ЛАГ-ВИЧ)), функциональный класс (ФК) (ВОЗ) II-III, предшествующая специфическая терапия (антагонист рецепторов эндотелина (АРЭ) и/или силденафил/ риоцигуат) и стандартная терапия (блокаторы кальциевых каналов, диуретики, гликозиды, антикоагулянты или антиагреганты) в стабильных дозах в течение не менее 3-х месяцев.

Критериями исключения являлись: возраст моложе 18 лет, ЛГ другой установленной этиологии (портолегочная гипертензия, ЛГ вследствие поражения левых отделов сердца, ЛГ обусловленная заболеваниями легких и/или гипоксией, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия), ФК I или IV (ВОЗ), предшествующая терапия селексипагом или илопростом, тяжелая сопутствующая патология, препятствующая участию пациента в исследовании (печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, хроническая почечная недостаточность (низкий клиренс креатинина)), несоблюдение методов контрацепции женщинами детородного возраста, беременность, лактация, артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, подтвержденная по данным мультиспиральной компьютерной томографии коронарных артерий или коронарной ангиографии, а также заболевания опорно-двигательного аппарата, препятствующие проведению теста 6-минутной ходьбы.

Всего в исследование включено 49 пациентов с ИЛГ и 24 пациента с ассоциированной ЛАГ (14 с ЛАГ-СЗСТ, 6 с резидуальной ЛАГ после коррекции ВПС, 4 – с ЛАГ-ВИЧ), которые были госпитализированы для обследования и лечения в отдел легочной гипертензии и заболеваний сердца ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России в период с 01.01.2020 г. по 01.01.2023 г.

Диагноз ИЛГ или ассоциированной формы ЛАГ устанавливался в соответствии с алгоритмом, предложенным в евразийских (2019 г.) и российских рекомендациях по лечению ЛГ (2020 г.) [4][5].

Терапия селексипагом инициировалась в начальной дозе 200 мкг 2 раза в сутки, подбор дозы селексипага осуществлялся путем еженедельного увеличения дозы с шагом 200 мкг 2 раза в сутки до достижения максимально переносимой, которая является индивидуально подобранной поддерживающей дозой препарата, или до максимальной – 1600 мкг 2 раза в сутки [9].

Стратификация риска летальности в течение 1 года производилась согласно шкале оценки риска, предложенной в европейских рекомендациях ESC/ERS 2015 г., евразийских (2019 г.) и российских рекомендациях по лечению ЛГ (2020 г.) [1][4][5]. Категории риска определялись как низкого, промежуточного и высокого в соответствии с имеющимися факторами риска у каждого пациента на старте терапии селексипагом [4].

Полученные данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения, медианы, 25% и 75% перцентилей и являются описательными.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клинико-демографические характеристики пациентов представлены в таблице 1.

Медиана возраста пациентов составила 43 (38,0-55,0) года, 86,3% пациентов были женщины. У большинства больных диагностирована ИЛГ (67,1%), среди ассоциированных форм ЛАГ (32,9%) наиболее часто установленным диагнозом была ЛАГ-СЗСТ (19,2%), ЛАГ-ВПС и ЛАГ-ВИЧ встречались в меньшем числе случаев (8,2% и 5,5%, соответственно) (табл. 1). Медиана индекса массы тела (ИМТ) составила 24 кг/м². При анализе выраженности явлений сердечной недостаточности у 34,2% пациентов отмечалось наличие отечного синдрома, а также выпота в полости перикарда по данным эхокардиографии (ЭхоКГ).

Медиана дистанции в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ) составила 370 м (300,0-443,75), что соответствует функциональному классу III ФК (ВОЗ), при этом медиана одышки по Боргу 5 (3,0-6,0) баллов. Следует отметить, что 7 (9,6%) пациентам Т6МХ не проводился в связи с тяжестью состояния. В целом, у 19 (26%) пациентов отмечался II ФК (ВОЗ), у значительного большинства – 52 (71,2%) – III ФК (ВОЗ), лишь у 2 (2,8%) пациентов отмечался ФК III-IV (ВОЗ). Медиана уровня мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) составила 1165 (205,75-2327,0) нг/л.

По данным ЭхоКГ медиана площади правого предсердия (S ПП) составила 24 (19,0-28,0) см². При катетеризации правых отделов сердца получены следующие результаты: медиана среднего давления в легочной артерии 58,5 (48,25-65,0) мм рт. ст., медиана среднего давления в правом предсердии 7,5 (5,0-10,0) мм рт. ст., медиана SvО2 58,5% (56,0-66,0), медиана сердечного индекса 2,0 (1,6-2,5) л/мин/м², медиана легочного сосудистого сопротивления 15,0 (10,3-19,1) ед. Вуда.

Примечание: данные представлены в виде медианы, 25% и 75% перцентилей

ДЗЛА – давление заклинивания легочной артерии; ДПП – среднее давление в правом предсердии; Д6МХ – дистанция в тесте 6-минутной ходьбы; ИЛГ – идиопатическая легочная гипертензия; ИМТ – индекс массы тела; ЛАГ – легочная артериальная гипертензия; ЛАГ-ВИЧ – легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с вирусом иммунодефицита человека; ЛАГ-ВПС – резидуальная легочная гипертензия после хирургической коррекции врожденного порока сердца; ЛАГ-СЗСТ – легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с системным заболеванием соединительной ткани; ЛСС – легочное сосудистое сопротивление; СДЛА – систолическое давление в легочной артерии; СИ – сердечный индекс; срДЛА – среднее давление в легочной артерии; ФК (ВОЗ) – функциональный класс по классификации Всемирной организации здравоохранения; NT-proBNP – N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида; S ПП – площадь правого предсердия; SvO2 – сатурация венозной крови;

Notes: Continuous data are summarized using median, interquartile range (IQR) and categorical data counts, and percentage of patients

PCWP – pumonary capillary wedge pressure; RAP – right atrial pressure; 6MWD – six-minute walking distance; iPAH – idiopathic pulmonary arterial hypertension; BMI – body mass index; PAH – pulmonary arterial hypertension; HIV-PAH – HIV associated pulmonary arterial hypertension; PAH-CHD – pulmonary arterial hypertension after correction of the initial heart defect; PAH-CTD – pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease; PVR – pulmonary vascular resistance; sPAP – systolic pulmonary arterial pressure; CI – cardiac index; mean RAP – mean right atrial pressure; FC (WHO) – functional class (World Health Organization); echocardiography; NT-proBNP – N-terminal pro-brain natriuretic peptide; RAA – right atrial area; SvO2 – mixed venous oxygen saturation

Таким образом, на старте терапии селексипагом по результатам оценки с помощью шкалы определения риска, предложенной в европейских рекомендациях ESC/ERS 2015 г. и евразийских рекомендациях 2019 г. [1,4], 51 (69,9%) пациент относился к группе высокого риска неблагоприятного прогноза, 21 (28,8%) – к группе промежуточного риска и лишь 1 (1,3%) пациент – к группе низкого риска, что показано на рисунке 1.

Рисунок 1. Стратификация риска пациентов перед инициацией терапии селексипагом

Figure 1. Risk stratification at selexipag initiation

По результатам обследования пациентам селексипаг назначался в составе двойных (50,7%) и тройных (49,3%) схем комбинированной ЛАГ-специфической терапии. Наиболее распространенной лекарственной комбинацией из двух препаратов у 14 (19,2%) стало сочетание стимулятора растворимой гуанилатциклазы риоцигуата 7,5 мг/сут и селексипага, а среди тройных схем комбинированной ЛАГ-специфической терапии – у 15 (20,5%) – ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (иФДЭ-5) силденафила 60 мг/сут, АРЭ мацитентана 10 мг/сут и селексипага (схемы ЛАГ-специфической терапии представлены на рисунках 2 и 3).

Рисунок 2. Схемы двойной комбинированной ЛАГ-специфической терапии, включающей селексипаг, у пациентов с ЛАГ

Figure 2. Double combination PAH-specific therapy including selexipag in PAH patients

Рисунок 3. Состав схем тройной комбинированной ЛАГ-специфической терапии, включающей селексипаг, у пациентов с ЛАГ

Figure 3. Triple combination PAH-specific therapy including selexipag in PAH patients

Медиана времени от постановки диагноза ЛАГ до назначения селексипага составила 31,0 (7,0-60,0) месяцев. У большинства пациентов (95,9%) продолжалась поддерживающая лекарственная терапия, наиболее часто назначаемой группой препаратов являлись антагонисты альдостерона (76,7%), а среди препаратов антикоагулянтного действия – антагонист витамина К варфарин (23,3%) (табл. 2).

Примечания: АСК – ацетилсалициловая кислота; АРВТ – антиретровирусная терапия

Notes: ASA – acetylsalicylic acid; ART – antiretroviral therapy

ОБСУЖДЕНИЕ

Целью современной терапии пациентов с ЛАГ согласно современным рекомендациям является надежное достижение низкого риска летальности [1][3][4][5]. Селексипаг как первый препарат из класса агонистов простациклиновых рецепторов доказал преимущества при назначении в составе комбинированных схем ЛАГ-специфической терапии [10].

В данном исследовании проведен анализ ключевых характеристик пациентов с ЛАГ, наблюдающихся в ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России, которым впервые была назначена терапия селексипагом. Представляет интерес сопоставление полученных данных с результатами открытого наблюдательного исследования SPHERE [8][11][12], главной задачей которого явилась оценка эффективности и безопасности селексипага при применении в реальной клинической практике.

В когорте наших пациентов большинство составили женщины относительно молодого возраста. При сопоставлении с данными исследования GRIPHON [6,7] и проспективного наблюдательного исследования SPHERE [11][12] отмечается сходная демографическая характеристика групп пациентов. Назначение селексипага осуществлялось в соответствие с показаниями – ФК II-III (ВОЗ)) и этиологии ЛАГ (наибольшая доля пациентов с ИЛГ (67,1%), из ассоциированных форм преобладали больные с ЛАГ-СЗСТ (58,3%)). Наши пациенты были значительно моложе (средний возраст на момент инициации терапии селексипагом 45,5 лет), чем в регистре SPHERE (медиана возраста 58,6 лет) [11][12] или GRIPHON (медиана возраста 47,9 лет) [6][7]. От момента постановки диагноза ЛАГ до начала специфической терапии по нашим данным проходило, в среднем, 2,5 года, что согласуется с результатами исследования GRIPHON (медиана 2,4 года) [6][7]. Следует отметить, что в американском регистре SPHERE этот период достигал 3,4 года [11][12].

При оценке функционального статуса в данном исследовании медиана дистанции в Т6МХ составила 370,0 м, соответствующая III ФК (ВОЗ), что было больше величины дистанции в РКИ GRIPHON [6][7] и регистре SPHERE (353,2 м и 320,9 м, соответственно) [11][12] при менее тяжелом ФК (ВОЗ).

В схемах ЛАГ-специфической терапии в нашем исследовании пациенты получали селексипаг только в составе комбинированных схем, в то время как в РКИ GRIPHON [6][7] и регистре SPHERE [11][12] у части пациентов назначалась монотерапия селексипагом. В клинических рекомендациях по лечению пациентов с ЛГ прописана необходимость комбинированной терапии, включающей в себя ЛАГ-специфические препараты из разных групп, для воздействия на все мишени патогенеза ЛАГ (пути эндотелина, оксида азота и простациклина), что отражено в схемах медикаментозного лечения наших пациентов с ЛАГ [1][4][5].

Пациенты в нашем исследовании несколько чаще получали диуретическую терапию (71,2%) в сравнении с пациентами в регистре SPHERE (67,8%) [11][12]. В качестве антитромбоцитарной терапии у наших пациентов чаще применяются как антагонисты витамина К (23,3%), отмечено назначение пероральных антикоагулянтов (22%), в меньшей степени – приём ацетилсалициловой кислоты (АСК) (19,2%), в то время как у пациентов регистра SPHERE лидирующее положение занимает применение АСК (25,4%) по отношению к варфарину (14,2%) [11][12].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По результатам оценки 73 пациентов с ЛАГ, наблюдающихся в экспертном центре по проблеме ЛГ ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России, большинство составили женщины в возрасте от 38 до 55 лет с анамнезом ЛАГ в течение 2,5 лет. 28,8% и 69,9% пациентов, соответственно, имели промежуточный или высокий риск неблагоприятного прогноза, несмотря на приём моно- или комбинированной ЛАГ-специфической терапии, включающей иФДЭ5 или риоцигуат и АРЭ. Дальнейший анализ данных позволит оценить эффективность и переносимость долгосрочной комбинированной специфической терапии, включающей селексипаг, дозовые режимы препарата и клинические исходы в условиях реальной клинической практики.