ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ БОЗЕНТАНОМ И СИЛДЕНАФИЛОМ У ПАЦИЕНТОВ С КЛИНИЧЕСКИМ УХУДШЕНИЕМ ТЕЧЕНИЯ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ НА ФОНЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ МОНОТЕРАПИИ

РЕЗЮМЕ Цель: оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии бозентаном и силденафилом у пациентов с идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ) в случае клинического ухудшения течения основного заболевания. Провести анализ динамики клинико-функционального статуса, параметров центральной гемодинамики и нейрогуморального профиля на фоне назначения комбинированной специфической терапии. Материал и методы: в исследование было включено 50 больных ИЛГ с отрицательной острой фармакологической пробой функционального класса (ФК) II-III (ВОЗ). Пациенты были рандомизированы в 2 группы 1:1 - терапия бозентаном в начальной дозе 125 мг/сут с титрацией до 250 мг через 4 нед. и силденафилом 60 мг/сут. Из 50 пациентов у 1 было отмечено клиническое ухудшение течения ИЛГ к 3-10 мес. Проводилось 5 визитов: в рамках исходного, заключительного визита и визита клинического ухудшения проводилось комплексное обследование, включающее катетеризацию правых отделов сердца и исследование уровня нейрогуморального статуса. На визите 2 помимо теста 6-минутной ходьбы проводилось исследование уровня NT-proBNP. Результаты: клиническое ухудшение характеризовалось не только ухудшением ФК на 9%, нарастанием частоты клинических симптомов и снижением дистанции в тесте 6 минутной ходьбы (Д6МХ) в среднем на 10 м, но и увеличением систолического давления в легочной артерии (СДЛА) на 3.7 мм рт. ст., площади правого предсердия на 1,5 см²; повышением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) на 233 дин*сек/см^-5, не- времени отдаленные результаты комбинированной терапии бозентаном и силденафилом остаются неопределенными. Таким образом, представляется актуальным изучить потребность в назначении, своевременность, а также эффективность и безопасность комбинированной специфической терапии бозентаном и силденафилом у пациентов с ИЛГ. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Все пациенты с подозрением на наличие ЛГ обследовались в условиях стационара в отделе гипертонии НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова. В ходе диагностического поиска при установлении ИЛГ больным, соответствующим критериям включения/исключения, назначалась терапия бо-зентаном или силденафилом. Критериями включения в исследование были: возраст >18 лет; верифицированный диагноз ИЛГ; отрицательная ОФП с iNO 20-40 ppm; прием стандартной лекарственной терапии ЛАГ (блокаторы кальциевых каналов, диуретики, гликозиды, антикоагулянты или антиагреганты) в течение как минимум последних 3-х мес., стабильное течение заболевания на фоне проводимой специфической терапии. К критериям исключения относились: возраст <18 лет; ЛАГ другой этиологии (СЗСТ, ВИЧ инфекция, портальная гипер-тензия; ЛАГ вследствие ВПС, резидуальная легочная гипер-тензия после хирургической коррекции ВПС); ЛГ вследствие поражения левых отделов сердца; ЛГ обусловленная заболеваниями легких и/или гипоксией; ХТЭЛГ; несоблюдение методов контрацепции женщинами детородного возраста; беременность, лактация; артериальная гипертония; стойкая гипотония, систолическое артериальное давление (САД) <90 мм рт. ст.; заболевания опорно-двигательного аппарата, препятствующие проведению Т6МХ; печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, исходное повышение активности АСТ и/или АЛТ более чем в 3 раза. 50 пациентов с ИЛГ и отрицательной ОФП рандомизирова-лись методом "конвертов" в соотношении 1:1 в 2 группы для приема бозентана или силденафила. В группе 1 (n=25) была инициирована терапия бозентаном в дозе 125 мг/сут и титра-цией препарата до 250 мг/сут через 4 недели. Режим монотерапии бозентаном в течение 15±3 мес. завершили 20 больных. У 5 пациентов через 9±3 мес. от начала лечения вследствие клинического ухудшения потребовалось назначение силденафила. В группе 2 (n=25) была инициирована терапия силденафилом 60 мг/сут. У 19 пациентов в течение 14±2 мес. отмечался стабильный клинический эффект специфической монотерапии силденафилом. У 2 больных к 3 мес. от начала лечения вследствие клинического ухудшения потребовалось назначение бозентана в начальной дозе 125 мг/сут. и титрацией до 250 мг/сут через 4 нед., а у 4 клиническое ухудшение отмечалось к 8±2 мес. Признаками клинического ухудшения течения ИЛГ считались: ухудшение ФК в динамике до III-IV (ВОЗ), снижение Д6МХ более чем на 15% от исходной, появление или усугубление явлений ХСН на фоне специфическом монотерапии. Больным дополнительно назначался 2-й специфический препарат при наличии, по крайней мере, одного из указанных признаков. Во всех группах преобладали женщины: группа I - мужчины n=2, женщины n=18; группа II - мужчины n=2, женщины n=17; группа III (комбинированная терапия) - мужчины n=2, женщины n=9. Во всех группах преобладали пациенты с ФК III (ВОЗ). Д6МХ во всех группах I, II, III была сопоставима: 404,8±82,9, 377,11±85,32, 376,82±126,79 м. Степень одышки по Боргу была больше в группе комбинированной терапии 3.3±0.6, по сравнению с группой I и II: 2,74±1,48 и 3,05±1,35 соответственно (табл. 1). На визите 1 проводилось комплексное обследование, включающее физикальный осмотр, измерение АД и ЧСС, Т6МХ, с определением степени одышки по Боргу, индекса десатура-ции и оксигенации, ЭхоКГ, рентгенография органов грудной клетки, катетеризация правых отделов сердца (КПОС), оценка уровня показателей нейрогуморального статуса (тромбок-сан В2 (Тх В2) и 6-кетопростациклина(6-кето-ПГ F1 а) и NO, NT-proBNP, ЭТ-1, катехоламины (адреналин, норадреналин). Результаты нейрогуморального статуса сравнивались с группой здоровых добровольцев (n=22). Группу здоровых добровольцев составляло 5 мужчин и 17 женщин, средний возраст 40,2±6,4 года. На визите 2: измерение АД и ЧСС, Т6МХ с определением степени одышки по Боргу, индекса десатурации и оксигена-ции, уровень NT-proBNP. На визите 3 (клиническое ухудшение): измерение АД и ЧСС, Т6МХ с определением степени одышки по Боргу, индекса деса-турации и оксигенации, ЭхоКГ, рентгенография органов грудной клетки, КПОС, показатели нейрогуморального статуса. На визите 4: измерение АД и ЧСС, Т6МХ с определением степени одышки по Боргу, индекса десатурации и оксигенации. На визите 5 (7±2 мес. после назначения комбинированной терапии): физикальный осмотр, измерение АД и ЧСС, Т6МХ, с определением степени одышки по Боргу, индекса десатура-ции и оксигенации, ЭхоКГ, рентгенография органов грудной клетки, КПОС, оценка уровня показателей нейрогуморально-го статуса (Тх В2 и 6-кето-ПГ F1a и NO, NT-proBNP, ЭТ 1, адреналин, норадреналин). Уровень NT-proBNP определялся в сыворотке иммунофер-ментным методом (Total NO/Nitrite/NitrateAssay R&D Systems (США). Определение продуктов метаболизма NO проводилось методом ВЭЖХ на хроматографе фирмы Shimadzu, Япония. Уровень ЭТ-1 исследовался в сыворотке методом твердофазного ИФА с помощью диагностических наборов Biomedica (Германия). Секрецию уровней Тх В2 и 6-кето-ПГ F1a (стабильных метаболитов Тх А2 и Pg I2) в сыворотке крови определяли методом твердофазного ИФА с использованием реактивов компании Assay Designs (США). Все пациенты получали стандартную терапию антикоагулянтами, антиагрегантами, диуретическими препаратами, дилтиаземом, сердечными гликозидами (табл. 2). Частота назначения всех классов препаратов была сопоставимой в группах монотерапии. Проводимая стандартная терапия оставалась стабильной на всем протяжении исследования. Для контроля безопасности проводимой терапии у больных группы I и III, получавших бозентан, оценивался уровень печеночных трансаминаз: АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, общий билирубин. Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерной программы Statistica v. 10.0 for Windows (StatSoftInc., USA), предусматривающей возможность параметрического и непараметрического анализа. Оценка динамики показателей на фоне терапии проводилась с применением парного непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Данные представлены в виде М±std. Для сравнения количественных показателей разных групп пациентов для нормально распределенных переменных использовался t-критерий Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне значимости p<0,05. Индекс десатурации определялся отношением сатурации артериальной крови в покое и при физической нагрузке. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ До назначения специфической терапии в группе комбинированной терапии пациенты предъявляли жалобы на одышку при физических нагрузках (100%), ощущение повышенной слабости (100%), сердцебиение при физических нагрузках (73%), головокружение (46%), сухой кашель (18%) и кровохарканье (9%), эпизоды синкопальных состояний (18%), боли в области сердца (37%). Наличие отечного синдрома отмечалось у 55% больных (табл. 3). К визиту клинического ухудшения на фоне монотерапии бозентаном или силденафилом у больных достоверно увеличивались периферические отеки на 17%, частота синкопаль-ных состояний на 19% и жалоб на головокружения до 55%. После назначения комбинированной терапии отмечалось некоторое уменьшение одышки при физических нагрузках до 82%, достоверное снижение частоты жалоб на слабость до 73% (p<0,05). Относительно уменьшились жалобы на головокружение до 37%. Частота жалоб на синкопальные состояния снизилась до исходных значений - 46%, а жалоб на наличие периферических отеков - до 55%. На момент включения в исследование процентное распределение ФК в группе больных ИЛГ было следующим: ФК II - 45,5%, ФК III - 54,5%. К моменту клинического ухудшения (у 2 пациентов к 3 мес. у 9 пациентов к 9±3 мес.) на фоне Достоверного изменения степени одышки по Боргу и индекса десатурации за весь период наблюдения отмечено не было: исходно 3,3±0,7 и 1,1±0,1, к моменту клинического ухудшения - 3,4±1 и 1,2±0.1, к заключительному визиту - 3,6±1,2 и 1±0,1, соответственно. Степень оксигенации при проведении Т6МХ достоверно не изменялась: исходно 95,7±3,1/90,6±5,1, к моменту клинического ухудшения 96±3,1/92±5,2 и через 7±2 мес. после назначения комбинированной терапии 95±4,3/92,1±6,2% (рис. 3). К моменту клинического ухудшения у всех пациентов отмечалась тенденция к увеличению СДЛА с 86,8±19,5 до 90,5±23,1 мм рт. ст. (p=0,06), при достоверном увеличении объема правого предсердия(БПП) с 22±7,9 до 23,5±7,2 см² (p<0,05) и сопровождалось увеличением диаметра ствола легочной артерии (ЛА) с 3,2±0,3 до 3,5±0,4см. (p<0,05). Остальные параметры - переднезадний размер правого желудочка (ПЗР ПЖ), степень регургитаций на трикуспидальном клапане (ТК) и клапане легочной артерии (ЛК) не изменялись (табл. 4). После назначения комбинированной специфической терапии отмечалось некоторое снижение уровня СДЛА практи- чески до исходных значений -89.2±26.3 мм рт. ст. (p>0.05), уменьшение диаметра ствола ЛА до 3.5±0.6 см. (p>0.05). При этом БПП несколько увеличилась по сравнению с визитом клинического ухудшения до 25.1±8 см² (p>0.05). ПЗР ПЖ, степень регургитации на ТК и ЛК достоверно не изменились. К визиту клинического ухудшения отмечалось достоверное увеличение (кардиоторакального индекса) КТИ с 49.7±7.3 до 52±6.2 (p<0.05). Несмотря на назначение комбинированной специфической терапии, КТИ в последующем не менялся и к 7±2 мес. наблюдения сохранялся выше исходных значений -52.1±7.4% (p<0.05) (табл. 5). К визиту клинического ухудшения и после назначения комбинированной специфической терапии к 7±2 мес. индекс Мура и Люпи достоверно не изменялись. По данным КПОС к визиту клинического ухудшения течения ИЛГ отмечалось достоверное нарастание ЛСС с 1089.7±454.2до 1322.8±329 дин * сек/см^-5 (p<0.05), уменьшение (ударного объема) УО с 49.3±12.1 до 39.2±6.7 мл. и (сердечного выброса) СВ и сердечный индекс (СИ) с 3.8±0.7 и 2±0.4 до 3.3±0.8 л/мин и 1.7±0.4л/мин*м² соответственно (p>0.05). Остальные показатели центральной гемодинамики ДЛА, давления заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА), среднего давления в правом предсердии(ППДср.), сатурации артериальной крови(Ба0₂) и смешанной венозной крови из легочной артерии (Sv0₂) достоверно не изменялись. После назначения комбинированной специфической терапии отмечалось достоверное снижение СДЛА с 88.9±19.5 до 79.4.±28.3 мм рт.ст. (p<0.05). Снижение ЛСС до 986.6±431.1дин* сек/ см^-5 (p<0.05). УО повышался и достигал исходного значения 50.8±18.5 мл. (p>0.05). СВ и СИ в среднем стали превышать исходные значения: 4±0.9 л/мин и 2.3±0.7л/мин*м² (p>0.05). Достоверно увеличивалась Sv0₂ по сравнению с исходным-показателем61.6±6.8% (p<0.05). Показатели ДДЛА, ДЛАср., ДЗЛА, ППДср. достоверно не менялись (табл. 6).