Результаты длительной терапии риоцигуатом, включая стратегию переключения с силденафила, у пациентов с легочной гипертензией различного генеза

Цель исследования: изучить влияние риоцигуата на функциональный и гемодинамический статус, ремоделирование правых камер сердца, а также безопасность терапии как у ранее нелеченных пациентов с идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ) и неоперабельной хронической тромбоэмболической ЛГ (ХТЭЛГ), так и у пациентов c переключением на риоцигуат при недостижении целей лечения при приеме силденафила.

Материал и методы. Всего в исследование включен 161 пациент с прекапиллярной ЛГ, трехлетний период наблюдения завершили 137 больных. Из 55 пациентов с ИЛГ терапия риоцигуатом начата после верификации диагноза – у 39 (подгруппа 1); 16 больным, ранее принимавшим силденафил, не достигших целей лечения, составили подгруппу 2 переключения на риоцигуат. Из 82 пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ риоцигуат назначался впервые 45 пациентам, у 37 больных реализована стратегия переключения после 24-часовой отмены силденафила. Титрация дозы риоцигуата с 1 мг 3 раза/сут. проводилась согласно стандартному алгоритму до 7,5 мг/сут. К 36-му мес. в группах ИЛГ и ХТЭЛГ 92,4% и 94,8% пациентов соответственно получали 7,5 мг/сут. Исходно, через 12, 24 и 36 мес. всем пациентам проводились тест 6-минутной ходьбы (Т6МХ) с оценкой индекса одышки по шкале Борга и SpO₂, эхокардиография (ЭхоКГ), катетеризация правых отделов сердца (КПОС), оценивался профиль безопасности терапии.

Результаты. Исходно в группе ХТЭЛГ по сравнению с ИЛГ была достоверно выше доля пациентов ФК III-IV (70,7% против 41,8%); дистанция в Т6МХ (ДТ6МХ) составила 291 [232;385] м против 379 [300;448] м (p<0,001). При КПОС в группе ХТЭЛГ отмечались более низкие значения срДЛА, ЛСС, SаО2 и SvО2. В подгруппах переключения у пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ срДЛА (p=0,01), срДПП (p=0,001) и ЛСС (p=0,01) (по данным КПОС) были достоверно ниже, чем в подгруппе 1. Значения CИ и УО были достоверно выше в подгруппах 2 (p<0,05).

На фоне лечения риоцигуатом в обеих подгруппах ИЛГ достоверный прирост ДТ6МХ достигался к 6 мес. с достижением ФК I-II (ВОЗ) у 75% и 70% больных. В подгруппе 1 к 36 мес. лечения наблюдался наибольший прирост 97м; в подгруппе переключения достигнутый к 6 мес. прирост ДТ6МХ сохранялся к 36 мес. У пациентов ХТЭЛГ отмечалось значимое улучшение ФК (p=0,001) при ∆ДТ6МХ 48м (p=0,001). В подгруппе 1 ХТЭЛГ прирост ДТ6МХ составил 68,2 м (p=0,001) с достижением 82,6 м к 36 мес. лечения. В подгруппе 2 достоверная динамика ДТ6МХ отмечена к 1-му году наблюдения с достижением прироста на 136,6 м к 36 мес. У пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ к 36 мес. лечения риоцигуатом по данным ЭхоКГ было выявлено снижение СДЛА (p=0,02 и p=0,03, соответственно); срДЛА (p=0,03 и p=0,01, соответственно), что подтверждалось данными КПОС; отмечалось уменьшение базального размера правого желудочка (p=0,04) и увеличение FAC ПЖ (p=0,04 и p=0,03, соответственно). В подгруппах 1 ∆SvO₂ у больных с ИЛГ и ХТЭЛГ были достоверно больше в сравнении с подгруппами 2. Доля пациентов низкого риска увеличивалась за период наблюдения, достигнув 26,7% в группе ИЛГ и 44,8% в группе ХТЭЛГ к 36 мес. терапии риоцигуатом. В подгруппах переключения терапия риоцигуатом приводила к сохранению режимов терапии на протяжении года. Только 6,2% больных к 24-му и 36-му мес. лечения потребовалось назначение 3-го препарата. За время лечения не наблюдалось серьезных нежелательных явлений (НЯ). Наиболее частыми НЯ явились назофарингит, заложенность носа, одышка.

Выводы. Терапия риоцигуатом в течение 36 мес. продемонстрировала стойкий положительный эффект на функциональный и гемодинамический статус, ремоделирование правых отделов сердца как у ранее нелеченых пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ, так и у пациентов из группы переключения, не достигших целей лечения на фоне терапии силденафилом.

1. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Валиева З.С. и соавт. Евразийские клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии (2019). Евразийский Кардиологический Журнал. 2020;1:78-122. https://doi.org/10.38109/2225-1685-2020-1-78-122

2. Авдеев С.Н., Барбараш О.Л., Баутин А.Е. и соавт. Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(12):4683. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4683

3. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Валиева З.С., др. Евразийские рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (2020). Евразийский Кардиологический Журнал. 2021;1:6-43. https://doi.org/10.38109/2225-1685-2021-1-6-43

4. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия: Руководство для врачей/ Под ред. Т.В. Мартынюк, акад. РАН И.Е. Чазовой. — Москва: ООО «Медицинское информационное агентство», 2023. 416 с. ISBN 978-5-907098-61-9

5. Schermuly RT, Stasch JP, Pullamsetti SS et al. Expression and function of soluble guanylate cyclase in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008;32:881-891. https://doi.org/10.1183/09031936.00114407

6. Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995;333:214-221. https://doi.org/10.1056/NEJM199507273330403

7. Galie N., Humbert M., Vachiery J.L, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Eur Respir J. 2015;46(4):903-975. https://doi.org/10.1183/13993003.01032-2015

8. Мартынюк Т.В. Легочная гипертензия: диагностика и лечение. Москва, 2018. Серия Библиотека ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России.

9. Hoeper MM, Simonneau G, Corris PA, et al. RESPITE: switching to riociguat in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to phosphodiesterase-5 inhibitors. Eur Respir J. 2017;50(3):1602425. https://doi.org/10.1183/13993003.02425-2016

10. Taran IN, Belevskaya AA, Saidova MA, et al. Initial Riociguat Monotherapy and Transition from Sildenafil to Riociguat in Patients with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension: Influence on Right Heart Remodeling and Right Ventricular-Pulmonary Arterial Coupling. Lung. 2018;196(6):745-753. https://doi.org/10.1007/s00408-018-0160-4

11. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):330-40. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1209655

12. Ghofrani HA, D’Armini A.M., Grimminger F, et al. Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. N Engl J Med. 2013;369:319-329. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1209657

13. Hoeper MM, Al-Hiti H, Benza RL, et al. Switching to riociguat versus maintenance therapy with phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension (REPLACE): a multicentre, openlabel, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2021;9(6):573-584. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30532-4

14. Nagueh SF, Middleton KJ, Kopelen HA, et al. Doppler tissue imaging: a noninvasive technique for evaluation of left ventricular relaxation and estimation of filling pressures. J Am Coll Cardiol 1997;30(6):15271533. https://doi.org/10.1016/s0735-1097(97)00344-6

15. Мартынюк Т.В., Шмальц А.А., Горбачевский С.В., Чазова И.Е. Оптимизация специфической терапии легочной гипертензии: возможности риоцигуата. Терапевтический архив. 2021;93(9):11171124. https://doi.org/10.26442/00403660.2021.09.201014

16. Simonneau G., D’Armini A.M., Ghofrani H.A., et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a longterm extension study (CHEST-2). Eur Respir J 2015;45(5):1293-1302. https://doi.org/10.1183/09031936.00087114

17. Rubin LJ, Galiè N, Grimminger F, et al. Riociguat for the treatment of pul monary arterial hypertension: a long-term extension study (PATENT-2). Eur Respir J. 2015;45(5):1303-1313. https://doi.org/10.1183/09031936.00090614

18. Delcroix M, Staehler G, Gall H, et al. Risk assessment in medically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients. Eur Respir J. 2018;521800248. https://doi.org/10.1183/13993003.00248-2018

19. Ghofrani HA, Grimminger F, Grünig E, et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, longterm extension trial. Lancet Respir Med. 2016;4:361-371. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30019-4

20. Hoeper MM, Gomez Sanchez M-А, Humbert M, et al. Riociguat treatment in patients with pulmonary arterial hypertension: Final safety data from the EXPERT registry. Respir Med. 2021;177:106241. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2020.106241

21. Sood N, Aranda A, Platt D, et al. Riociguat improves health-related quality of life for patients with pulmonary arterial hypertension: results from the phase 4 MOTION study. Pulm Circ. 2019;9(1):2045894018823715. https://doi.org/10.1177/2045894018823715

22. Yang S., Yang Y., Zhang Y. et al. Haemodynamic effects of riociguat in CTEPH and PAH: a 10-year observational study. ERJ Open Res. 2021;7:00082. https://doi.org/10.1183/23120541.000822021

23. Kambakamba A., Tello K., Axmann J., et al. Acute hemodynamic effects of riociguat in pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2018;52:PA3049. https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2018.PA3049

24. C-H. Tsai, C-Kю Wu, P-H. Kuo, et al. Riociguat Improves Pulmonary Hemodynamics in Patients with Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Acta Cardiol Sin. 2020 Jan;36(1):64–71. https://doi.org/10.6515/ACS.202001_36(1).20190612A

25. Halank M., Hoeper MM, Ghofrani H-A, et al. Riociguat for pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension: Results from a phase II long-term extension study. Respir Med. 2017;128:50-56. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2017.05.008