ОПТИМИЗАЦИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА

Современные концепции патогенеза легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) фокусируются на ключевой роли дисфункции эндотелия легочных сосудов. Для преодоления активации системы эндотелина-1 применяются антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ). До недавнего времени класс препаратов в нашей стране и за рубежом был представлен двумя препаратами: сульфонамидным производным - неселективным АРЭ бозен-таном и несульфонамидным производным - амбризентаном, которые блокирует только ЭТА-рецепторы. Не селективность АРЭ, а фармакокинетические особенности препаратов определяют различия в профиле эффективности и безопасности. В 2015 г. в нашей стране появился новый двойной антагонист ЭТ-1 мацитентан, который был создан с целью оптимизации тканевых эффектов препарата за счет повышения липофиль-ности. В рандомизированном исследовании SERAPHIN показано, что применение мацитентана в дозе 10 мг в сравнении с плацебо способствовало снижению риска заболеваемости и смертности у больных ЛАГ на 45%, причем эффект терапии не зависел от того, получали ли больные сопутствующую специфическую терапию ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5, пероральными или ингаляционными простаноидами. В статье рассматриваются показания к назначению АРЭ, особенности доказательной базы, а также концепция переключения с целью оптимизации лечения. Важно подчеркнуть, что при достижении удовлетворительного клинического ответа на фоне проводимой терапии АРЭ коррекция терапии представляется дискутабельной. В Европейских рекомендациях 2015 года этот вопрос не рассматривается, как не имеющий обширной доказательной базы. С другой стороны, нельзя исключить, что применение генерического бозентана может привести к снижению эффективности лечения и спровоцировать развитие клинического ухудшения. В настоящее время интенсивно накапливаются клинические данные в пользу стратегии переключения АРЭ - замены бозентана или амбризентана на мацитентан у пациентов с ЛАГ. Необходимо оценивать потенциальную пользу, связанную с заменой АРЭ на мацитентан, в сравнении с возможностями комбинированной терапии.

легочная артериальная гипертензия, антагонисты рецепторов эндотелина, бозентан, амбризентан, мацитентан, стратегия переключения

1. Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е. Современные подходы к лечению пациентов с легочной гипертензией в свете рекомендаций Европейского общества кардиологов. Consilium Medicum. 2005; 11: 957-962

2. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевтический архив. 2014; 9: 4-23

3. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н. Антагонисты рецепторов эндотелия при легочной артериальной гипертензии: вчера, сегодня и завтра. Российский кардиологический журнал. 2009; 4: 73-81

4. Андреева Ю.А., Мартынюк Т.В., Атауллаханова Д.М. и соавт. Клинический случай: применение селективного антагониста рецепторов эндотелина амбризентана при идиопатической легочной гипертензии. Системные гипертензии. 2008; 1: 57-60

5. Galiè N., Hoeper M.M., Humbert M., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016; 37(1): 67-119.

6. Galie N., Manes A., Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc Res. 2004; 61: 227-237.

7. Luscher T.F., Wenzel R.R. Endothelin and endothelin antagonists: pharmacology and clinical implications. Agents Actions Suppl 1995; 45: 237-253.

8. Wagner O.F., Christ G., Wojta J. et al. Polar secretion of endothelin-1 by cultured endothelial cells. J Biol Chem. 1992; 267: 16066-16068.

9. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Масенко В.П. Роль легких в метаболизме некоторых маркеров повреждения эндотелия в норме и при первичной легочной гипертензии. Кардиология. 2000; 8: 13-15.

10. Clozel M., Gray G.A. Are there different ETB receptors mediating constriction and relaxation? J Cardiovasc Pharmacol. 1995; 26 (Suppl 3): S262-S264.

11. Iglarz M., Binkert C., Morrison K. et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008; 327: 736-745.

12. Raja S.G. Macitentan: a tissue-targeting endothelin receptor antagonist for the potential oral treatment of pulmonary arterial hypertension and idiopathic pulmonary fibrosis. Curr Opin Investig Drugs. 2010; 11: 1066-1073.

13. Мартынюк Т.В., Архипова О.А., Кобаль Е.А., др. Применение неселективного антагониста рецепторов эндотелина бозентана у больных идиопатической легочной гипертензией: первый российский опыт и взгляд в будущее. Системные гипертензии 2011; 4: 51-57.

14. Taichman D.B., Ornelas J., Chung L. et al. Pharmacologic therapy for Pulmonary Arterial Hypertension in Adults CHEST Guideline and Expert Panel Report. CHEST. 2014; 146 (2): 449-475.

15. Galie N., Rubin L.J., Jansa P. et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomized, controlled trial. Lancet. 2008; 371: 2093-2100.

16. Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е. Ам-бризентан: возможности лечения легочной артериальной гипертензии с помощью селективной блокады системы эндотелина. Евразийский кардиологический журнал 2014;1: 95-108.

17. Rubin L.J., Galie N., Badesch D.B. et al. Ambrisentan improves exercise capacity and clinical measures in pulmonary arterial hypertension. Am J Crit Care Med2004; 169: A210.

18. Olschewski H., Galie N., Ghofrani H. et al. Ambrisentan improves exercise capacity and time to clinical worsening in patients with pulmonary arterial hypertension: Results of the ARIES-2 study. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: A728.

19. Pulido T., Adzerikho I., Channick R.N. et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013; 369: 865-866.

20. Burgess, G., Hoogkamer H., Collings L., et al., Mutual pharmacokinetic interactions between steady-state bosentan and sildenafil. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64(1): 43-50.

21. Tracleer EU Summary of Product Characteristics (SPC). Actelion Pharmaceuticals Ltd. February 2016; Available from: http://www.actelion.com/documents/corporate/smpc-pils/ tracleer-smpc.pdf.

22. Paul, G.A., Gibbs J.S., Boobis A.R., et al., Bosentan decreases the plasma concentration of sildenafil when coprescribed in pulmonary hypertension. Br J Clin Pharmacol. 2005; 60(1): 107-12.

23. J. Ohnesorge, B.E., N. Benjamin, C. Fischer, et al. Change of sildenafil plasma concentrations after transition from bosentan to macitentan in pulmonary arterial hypertension. Pneumologie. 2016; 37(1): 567.

24. Sidharta P.N., M. van Gibersbergen, M. Wolzt, et al. Investigation of mutual pharmacokinetic interactions between macitentan, a novel endothelin receptor antagonist, and sildenafil in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2014; 78(5): 1035-42.

25. Dingemanse J., Sidharta P.N., Maddrey W.C., et al., Efficacy, safety and clinical pharmacology of macitentan in comparison to other endothelin receptor antagonists in the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Opin Drug Saf, 2014. 13(3): 391-405.

26. Simonneau G., Channick R.N., Delcroix M., et al. Incident and prevalent cohorts with pulmonary arterial hypertension: insight from SERAPHIN. Eur Respir J. 2015; 46(6): 1711-20.

27. Tahara, N., Dobashi H., Fukuda K., et al., Efficacy and Safety of a Novel Endothelin Receptor Antagonist, Macitentan, in Japanese Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Circ J. 2016; 80(6): 1478-83.

28. Gray C., Jones S., Stewart J. Switch From Bosentan to Macitentan in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Chest. 2015; 148 (943A).

29. Blok I.M., Schuuring M.J., A. Van Dijk, Bet al. New Treatment Opportunities in Pulmonary Hypertension and Congenital Heart Disease. JACC. 2015; 65: 10S.

30. Blok I.M., Riel A., A. van Dijk, et al. From bosentan to macitentan for pulmonary arterial hypertension and adult congenital heart disease: Further improvement? Intern J Cardiol. 2017; 227: 51-52.