evrazkarЕвразийский Кардиологический ЖурналEurasian heart journal2225-16852305-0748Евразийская ассоциация кардиологов10.38109/2225-1685-2017-2-20-27evrazkar-17Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSОПТИМИЗАЦИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНАOPTIMIZATION OF SPECIFIC THERAPY FOR PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION: THE POSSIBILITIES OF USING ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTSМартынюкТ. В.MartynyukT. V.

Руководитель отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца, д.м.н.

8-495-414-64-50

121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а

MD, leading researcher, head of the department of pulmonary hypertension and heart disease 

121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

trukhiniv@mail.ruНаконечниковС. Н.NakonechnikovS. N.

Первый заместитель генерального директора, д.м.н., профессор

8-495-414-61-18

121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а;

MD, Professor, Deputy Director General

121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

snn_cardio@mail.ruЧазоваИ. Е.ChazovaI. Ye.

Директор, руководитель отдела гипертонии, академик РАН, профессор, д.м.н.

8-495-415-52-05

121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а

Director, Head of Department, Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor

121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

chazova@hotmail.comФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава РФРоссияThe Russian Cardiology Research and Production ComplexRussian Federation201730062017022027Copyright © Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е., 20172017Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е.Martynyuk T.V., Nakonechnikov S.N., Chazova I.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.heartj.asia/jour/article/view/17

Современные концепции патогенеза легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) фокусируются на ключевой роли дисфункции эндотелия легочных сосудов. Для преодоления активации системы эндотелина-1 применяются антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ). До недавнего времени класс препаратов в нашей стране и за рубежом был представлен двумя препаратами: сульфонамидным производным - неселективным АРЭ бозен-таном и несульфонамидным производным - амбризентаном, которые блокирует только ЭТА-рецепторы. Не селективность АРЭ, а фармакокинетические особенности препаратов определяют различия в профиле эффективности и безопасности. В 2015 г. в нашей стране появился новый двойной антагонист ЭТ-1 мацитентан, который был создан с целью оптимизации тканевых эффектов препарата за счет повышения липофиль-ности. В рандомизированном исследовании SERAPHIN показано, что применение мацитентана в дозе 10 мг в сравнении с плацебо способствовало снижению риска заболеваемости и смертности у больных ЛАГ на 45%, причем эффект терапии не зависел от того, получали ли больные сопутствующую специфическую терапию ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5, пероральными или ингаляционными простаноидами. В статье рассматриваются показания к назначению АРЭ, особенности доказательной базы, а также концепция переключения с целью оптимизации лечения. Важно подчеркнуть, что при достижении удовлетворительного клинического ответа на фоне проводимой терапии АРЭ коррекция терапии представляется дискутабельной. В Европейских рекомендациях 2015 года этот вопрос не рассматривается, как не имеющий обширной доказательной базы. С другой стороны, нельзя исключить, что применение генерического бозентана может привести к снижению эффективности лечения и спровоцировать развитие клинического ухудшения. В настоящее время интенсивно накапливаются клинические данные в пользу стратегии переключения АРЭ - замены бозентана или амбризентана на мацитентан у пациентов с ЛАГ. Необходимо оценивать потенциальную пользу, связанную с заменой АРЭ на мацитентан, в сравнении с возможностями комбинированной терапии.

Modern concepts of pulmonary arterial hypertension (PAH) pathogenesis focus on the key role of endothelial dysfunction of pulmonary vessels. To control the activation of endothelin-1 system, endothelin receptor antagonists (ERA) are current ly used. Until recently, this class of drugs in our country and abroad was represented by two drugs: the sulfonamide derivative - a nonselective ERA bosentan and a non-sulfonamide derivative - ambrisentan, which blocks only ETA-receptors. Not the selectivity of ERAs, but their pharmacokinetic characteristics determine the differences in the profile of efficacy and safety. In 2015, in our country there appeared a new dual antagonist macitentan, which was created to optimize the tissue effects by increasing lipophilicity. In randomized SERAPHIN study, the use of macitental 10 mg compared with placebo contributed to a reduction of the risk of morbidity and mortality in patients with PAH by 45%, and the effect of therapy was not dependent on whether the patients received concomitant specific therapy with inhibitors of phosphodiesterase type 5, oral or inhaled prostanoids. In the paper there summarized indications for prescribing ERA, the data of the evidence base, as well as the concept of switching to optimize the ERA treatment. It is important to emphasize that in case of a satisfactory clinical response with ERA therapy, correction of therapy seems discrete. In the European guidelines 2015, this issue is not considered as having no extensive evidence base. On the other hand, it cannot be ruled out that the use of generic bosentan may lead to a decrease in the treatment effecacy and to provoke the clinical deterioration. At present clinical data intensively accumulate in favor of the strategy of switching from bosentan or ambrisentan to macitentan in PAH patients. It is necessary to assess the potential benefits associated with ERA switching to macitentan, in comparison with the possibilities of combination therapy.

легочная артериальная гипертензияантагонисты рецепторов эндотелинабозентанамбризентанмацитентанстратегия переключенияpulmonary arterial hypertensionendothelin receptor antagonistsbosentanambrisentanmacitentanswitching strategyReferencesМартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е. Современные подходы к лечению пациентов с легочной гипертензией в свете рекомендаций Европейского общества кардиологов. Consilium Medicum. 2005; 11: 957-962Martyniuk TV, Nakonechnikov SN, Chazova I.Ye. Modern approaches to the treatment of patients with pulmonary hypertension in the light of the recommendations of the European Society of Cardiology. Consilium Medicum 2005; 11:957-962. [in Russian]Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевтический архив. 2014; 9: 4-23Chazova IYe, Avdeev SN, Tsareva NA, etc. Clinical recommendations on the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Therapeutic archive. 2014; 9:4–23. [in Russian]Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н. Антагонисты рецепторов эндотелия при легочной артериальной гипертензии: вчера, сегодня и завтра. Российский кардиологический журнал. 2009; 4: 73-81Chazova IYe, Martynyuk TV, Nakonechnikov SN Antagonists of endothelium receptors in pulmonary arterial hypertension: yesterday, today and tomorrow. Russian Journal of Cardiology. 2009; 4:73-81. [in Russian]Андреева Ю.А., Мартынюк Т.В., Атауллаханова Д.М. и соавт. Клинический случай: применение селективного антагониста рецепторов эндотелина амбризентана при идиопатической легочной гипертензии. Системные гипертензии. 2008; 1: 57-60Andreeva Yu.A., Martynyuk T.V., Ataullakhanova D.M. et al. Clinical case: application of a selective antagonist of endothelin receptors ambrisent for idiopathic pulmonary hypertension. Systemic Hypertension. 2008; 1: 57-60. [in Russian]Galiè N., Hoeper M.M., Humbert M., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016; 37(1): 67-119.Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016; 37(1): 67-119.Galie N., Manes A., Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc Res. 2004; 61: 227-237.Galie N., Manes A., Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc Res. 2004; 61:227–237.Luscher T.F., Wenzel R.R. Endothelin and endothelin antagonists: pharmacology and clinical implications. Agents Actions Suppl 1995; 45: 237-253.Luscher T.F., Wenzel R.R. Endothelin and endothelin antagonists: pharmacology and clinical implications. Agents Actions Suppl 1995; 45: 237–253.Wagner O.F., Christ G., Wojta J. et al. Polar secretion of endothelin-1 by cultured endothelial cells. J Biol Chem. 1992; 267: 16066-16068.Wagner O.F., Christ G., Wojta J. et al. Polar secretion of endothelin-1 by cultured endothelial cells. J Biol Chem. 1992; 267: 16066–16068.Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Масенко В.П. Роль легких в метаболизме некоторых маркеров повреждения эндотелия в норме и при первичной легочной гипертензии. Кардиология. 2000; 8: 13-15.Chazova I.Ye., Martynyuk T.V., Masenko V.P. The role of the lungs in the metabolism of some markers of endothelial damage in norm and with primary pulmonary hypertension. Kardiologiia. 2000; 8: 13-15. [in Russian]Clozel M., Gray G.A. Are there different ETB receptors mediating constriction and relaxation? J Cardiovasc Pharmacol. 1995; 26 (Suppl 3): S262-S264.Clozel M., Gray G.A. Are there different ETB receptors mediating constriction and relaxation? J Cardiovasc Pharmacol. 1995; 26 (Suppl 3): S262–S264.Iglarz M., Binkert C., Morrison K. et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008; 327: 736-745.Iglarz M., Binkert C., Morrison K. et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008; 327:736–745.Raja S.G. Macitentan: a tissue-targeting endothelin receptor antagonist for the potential oral treatment of pulmonary arterial hypertension and idiopathic pulmonary fibrosis. Curr Opin Investig Drugs. 2010; 11: 1066-1073.Raja S.G. Macitentan: a tissue-targeting endothelin receptor antagonist for the potential oral treatment of pulmonary arterial hypertension and idiopathic pulmonary fibrosis. Curr Opin Investig Drugs. 2010; 11:1066–1073.Мартынюк Т.В., Архипова О.А., Кобаль Е.А., др. Применение неселективного антагониста рецепторов эндотелина бозентана у больных идиопатической легочной гипертензией: первый российский опыт и взгляд в будущее. Системные гипертензии 2011; 4: 51-57.Martyniuk T.V., Arkhipova O.A., Kobal E.A. et al. The use of a non-selective antagonist of bosentan endothelin receptors in patients with idiopathic pulmonary hypertension: the first Russian experience and a look into the future. Systemic Hypertension. 2011; 4: 51-57. [in Russian]Taichman D.B., Ornelas J., Chung L. et al. Pharmacologic therapy for Pulmonary Arterial Hypertension in Adults CHEST Guideline and Expert Panel Report. CHEST. 2014; 146 (2): 449-475.Taichman D.B., Ornelas J., Chung L. et al. Pharmacologic therapy for Pulmonary Arterial Hypertension in Adults CHEST Guideline and Expert Panel Report. CHEST. 2014; 146 (2): 449-475.Galie N., Rubin L.J., Jansa P. et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomized, controlled trial. Lancet. 2008; 371: 2093-2100.Galie N., Rubin L.J., Jansa P. et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomized, controlled trial. Lancet. 2008; 371: 2093–2100.Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е. Ам-бризентан: возможности лечения легочной артериальной гипертензии с помощью селективной блокады системы эндотелина. Евразийский кардиологический журнал 2014;1: 95-108.Martyniuk T.V., Nakonechnikov S.N., Chazova I.Ye. Ambrisentan: the possibility of treating pulmonary arterial hypertension with the help of selective blockade of the endothelin system. Eurasian heart journal. 2014; 1: 95-108. [in Russian]Rubin L.J., Galie N., Badesch D.B. et al. Ambrisentan improves exercise capacity and clinical measures in pulmonary arterial hypertension. Am J Crit Care Med2004; 169: A210.Rubin L.J., Galie N., Badesch D.B. et al. Ambrisentan improves exercise capacity and clinical measures in pulmonary arterial hypertension. Am J Crit Care Med2004; 169:A210.Olschewski H., Galie N., Ghofrani H. et al. Ambrisentan improves exercise capacity and time to clinical worsening in patients with pulmonary arterial hypertension: Results of the ARIES-2 study. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: A728.Olschewski H., Galie N., Ghofrani H. et al. Ambrisentan improves exercise capacity and time to clinical worsening in patients with pulmonary arterial hypertension: Results of the ARIES-2 study. Proc Am Thorac Soc 2006; 3:A728.Pulido T., Adzerikho I., Channick R.N. et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013; 369: 865-866.Pulido T., Adzerikho I., Channick R.N. et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013; 369: 865-866.Burgess, G., Hoogkamer H., Collings L., et al., Mutual pharmacokinetic interactions between steady-state bosentan and sildenafil. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64(1): 43-50.Burgess, G., Hoogkamer H, Collings L, et al., Mutual pharmacokinetic interactions between steady-state bosentan and sildenafil. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64(1): 43-50.Tracleer EU Summary of Product Characteristics (SPC). Actelion Pharmaceuticals Ltd. February 2016; Available from: http://www.actelion.com/documents/corporate/smpc-pils/ tracleer-smpc.pdf.Tracleer EU Summary of Product Characteristics (SPC). Actelion Pharmaceuticals Ltd. February 2016; Available from: http://www.actelion.com/documents/corporate/smpc-pils/tracleer-smpc.pdf.Paul, G.A., Gibbs J.S., Boobis A.R., et al., Bosentan decreases the plasma concentration of sildenafil when coprescribed in pulmonary hypertension. Br J Clin Pharmacol. 2005; 60(1): 107-12.Paul, G.A., Gibbs JS, Boobis AR, et al., Bosentan decreases the plasma concentration of sildenafil when coprescribed in pulmonary hypertension. Br J Clin Pharmacol. 2005; 60(1): 107-12.J. Ohnesorge, B.E., N. Benjamin, C. Fischer, et al. Change of sildenafil plasma concentrations after transition from bosentan to macitentan in pulmonary arterial hypertension. Pneumologie. 2016; 37(1): 567.J Ohnesorge, B.E., N Benjamin, C Fischer, et al. Change of sildenafil plasma concentrations after transition from bosentan to macitentan in pulmonary arterial hypertension. Pneumologie. 2016; 37(1): 567.Sidharta P.N., M. van Gibersbergen, M. Wolzt, et al. Investigation of mutual pharmacokinetic interactions between macitentan, a novel endothelin receptor antagonist, and sildenafil in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2014; 78(5): 1035-42.Sidharta P.N., M. van Gibersbergen, M. Wolzt, et al. Investigation of mutual pharmacokinetic interactions between macitentan, a novel endothelin receptor antagonist, and sildenafil in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2014; 78(5): 1035-42.Dingemanse J., Sidharta P.N., Maddrey W.C., et al., Efficacy, safety and clinical pharmacology of macitentan in comparison to other endothelin receptor antagonists in the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Opin Drug Saf, 2014. 13(3): 391-405.Dingemanse J., Sidharta PN, Maddrey WC,, et al., Efficacy, safety and clinical pharmacology of macitentan in comparison to other endothelin receptor antagonists in the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Opin Drug Saf, 2014. 13(3): 391-405.Simonneau G., Channick R.N., Delcroix M., et al. Incident and prevalent cohorts with pulmonary arterial hypertension: insight from SERAPHIN. Eur Respir J. 2015; 46(6): 1711-20.Simonneau G, Channick RN., Delcroix M, et al. Incident and prevalent cohorts with pulmonary arterial hypertension: insight from SERAPHIN. Eur Respir J. 2015; 46(6): 1711-20.Tahara, N., Dobashi H., Fukuda K., et al., Efficacy and Safety of a Novel Endothelin Receptor Antagonist, Macitentan, in Japanese Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Circ J. 2016; 80(6): 1478-83.Tahara, N., Dobashi H, Fukuda K, et al., Efficacy and Safety of a Novel Endothelin Receptor Antagonist, Macitentan, in Japanese Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Circ J. 2016; 80(6): 1478-83.Gray C., Jones S., Stewart J. Switch From Bosentan to Macitentan in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Chest. 2015; 148 (943A).Gray C., Jones S., Stewart J. Switch From Bosentan to Macitentan in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Chest. 2015; 148 (943A).Blok I.M., Schuuring M.J., A. Van Dijk, Bet al. New Treatment Opportunities in Pulmonary Hypertension and Congenital Heart Disease. JACC. 2015; 65: 10S.Blok IM, Schuuring MJ., A.Van Dijk, Bet al. New Treatment Opportunities in Pulmonary Hypertension and Congenital Heart Disease. JACC. 2015; 65:10S.Blok I.M., Riel A., A. van Dijk, et al. From bosentan to macitentan for pulmonary arterial hypertension and adult congenital heart disease: Further improvement? Intern J Cardiol. 2017; 227: 51-52.Blok IM, Riel A, A. van Dijk, et al. From bosentan to macitentan for pulmonary arterial hypertension and adult congenital heart disease: Further improvement? Intern J Cardiol. 2017; 227: 51-52.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.