Preview

Евразийский кардиологический журнал

Расширенный поиск

ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ МЕТАБОЛИЗМА И ТРАНСПОРТА СТАТИНОВ В ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ИБС ЭТНИЧЕСКИХ УЗБЕКОВ С НЕПЕРЕНОСИМОСТЬЮ СИМВАСТАТИНА

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Известно, что лечение статинами в большинстве случаев безопасно и хорошо переносится, однако у отдельных пациентов наблюдаются побочные эффекты, связанные с их влиянием на мышцы или печень - главная причина отмены лечения. Принадлежность к азиатской национальности является одним из предрасполагающих факторов развития статин-ассоциированных побочных эффектов.

Цель. Изучить возможное влияние полиморфизма генов CYP3A5 (6986A>G), CYP2C9 (430C>T), CYP2C9 (1075A>C), SLCO1B1 (521T>C) и BCRP (ABCG2, 421C>A) на возникновение непереносимости симвастатина у больных ишемической болезнью сердца, этнических узбеков.

Материал и методы. В проспективное исследование по методу «случай-контроль» были включены 100 больных с хронической ишемической болезнью сердца (ИБС). Группу «случай» составили 50 пациентов, у которых при назначении начальной дозы симвастатина 10-20 мг/сут были зарегистрированы клинические симптомы «непереносимости» - 37 с клиническими симптомами побочного влияния на печень, сопровождавшимися повышением уровня трансаминаз в 3 и более раза и 13 с миопатией, сопровождавшейся повышением уровня общей креатинфосфокиназы (КФК) в 3 и более раз. У 4 больных с побочным влиянием на печень, наряду с повышением ферментов, одновременно отмечалось повышение уровня КФК. В группу «контроль» были включены 50 пациентов с хронической ИБС, при условии переносимости лечения симвастатином 20-40 мг и отсутствии побочных эффектов в течение 1 года и более. Изучаемые группы были сопоставимы по полу, возрасту, клиническому течению заболевания, не имели исходных нарушений функции почек и печени. Группу сравнения составили здоровые этнические узбеки (n=41) сопоставимого возраста и пола, с отсутствием семейного анамнеза ИБС. Генотипирование было выполнено PCR-RFLP методом.

Результаты. Распределение изучаемых генотипов у больных (n=100) и здоровых лиц (n=41) во всех случаях (за исключением CYP2C9*2 у больных) соответствовало равновесному распределению Харди-Вайнберга. При сравнении распространённости наиболее часто встречающихся гомозиготных генотипов с вариантными, оказалось, что в группе «случай» преобладали генотип *3/*3 гена CYP3A5 (ОШ 9,33; 95% ДИ 3,37-25,9; Р=0,0001) и вариантный генотип СA гена BCRP (ОШ 3,22; 95% ДИ 1,25-8,30; Р=0,024).

Заключение. Генотипы *3/*3 гена CYP3A5 (6986A>G) и CA гена BCRP (ABCG2, 421C>A) в большей степени ассоциировались с вызванными статинами побочными эффектами у больных ИБС этнических узбеков.

Об авторах

А. Б. Шек
АО Республиканский специализированный центр кардиологии
Узбекистан

Д.м.н., руководитель лаборатории ИБС, заместитель директора по научным вопросам

100052, г. Ташкент, Мирзо-Улугбекский, улица Осиё, дом 4,

тел. +998-90-321-99-67, факс: +998-71-234-16-67

E-mail: shek-999@mail.ru



Р. Д. Курбанов
АО Республиканский специализированный центр кардиологии
Узбекистан

Д.м.н., профессор, директор

100052, г. Ташкент, Мирзо-Улугбекский, улица Осиё, дом 4,

тел. +998-71-237-38-16



Г. Ж. Абдуллаева
АО Республиканский специализированный центр кардиологии
Узбекистан

К.м.н., старший научный сотрудник лаборатории АГ с группой молекулярногенетических исследований 

100052, г. Ташкент, Мирзо-Улугбекский, улица Осиё, дом 4,

тел. +998-71-237-38-16



А. В. Нагай
АО Республиканский специализированный центр кардиологии
Узбекистан

К.б.н., научный сотрудник лаборатории АГ с группой молекулярно-генетических исследований

100052, г. Ташкент, Мирзо-Улугбекский, улица Осиё, дом 4

тел. +998-71-237-38-16



А. А. Абдуллаев
Институт Генетики и Экспериментальной биологии растений АН РУз
Узбекистан

Д.м.н., директор

102151, Узбекистан, Ташкентская обл., Кибрайский р-н, п/о Юкори-юз

тел. +998-71-264-22-30



Ш. С. Ахмедова
АО Республиканский специализированный центр кардиологии
Узбекистан

К.м.н., научный сотрудник лаборатории ИБС 

100052, г. Ташкент, Мирзо-Улугбекский, улица Осиё, дом 4

тел. +998-71- 237-34-15



Ш. У. Хошимов
АО Республиканский специализированный центр кардиологии
Узбекистан

К.м.н., научный сотрудник лаборатории ИБС

00052, г. Ташкент, Мирзо-Улугбекский, улица Осиё, дом 4,

тел. +998-71-237-34-15



А. В. Зияева
АО Республиканский специализированный центр кардиологии
Узбекистан

К.м.н., научный сотрудник лаборатории ИБС

100052, г. Ташкент, Мирзо-Улугбекский, улица Осиё, дом 4,

тел. +998-71-237-34-15



Список литературы

1. Reiner Z, Catapano A.L., De Backer G., et al. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidae-mias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart. J. 2011;32:1769-1818.

2. Baigent C., Keech A, Kearney P.M., et al. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.

3. Hague W.E, Simes J., Kirby A, et al. Long-Term Effectiveness and Safety of Pravastatin in Patients With Coronary Heart Disease: Sixteen Years of Follow-Up of the LIPID Study. Circulation. 2016;133:1851-1860

4. Ford E.S., Ajani U.A., Croft J.B., et al. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000. N Engl J Med 2007;356:2388-98.

5. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data- 2005. Am J Cardiol 2006; 97:6C-26C.

6. Maningat P., Breslow J.L. Needed: Pragmatic Clinical Trials for Statin-Intolerant Patients N Engl J Med 2011,365; 2250-2251

7. Birmingham B.K, Bujac S.R., Elsby R., et al. Impact of ABCG2 and SLCO1B1 polymorphisms on pharmacokinetics of rosuvastatin, atorvastatin and simvastatin acid in Caucasian and Asian subjects: a class effect? Eur J Clin Pharmacol (2015) 71:341-355

8. Furge L.L., Guengerich F.P. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism and chemical toxicology: An introduction. Biochem Mol Biol Educ 2006;34:66-74.

9. Guengerich F.P. Cytochrome p450 and chemical toxicology. Chem Res Toxicol2008;21:70-83.

10. Paulussen A, Lavrijsen K., Bohets H. et al. Two linked mutations in transcriptional regulatory elements of the CYP3A5 gene constitute the major genetic determinant of polymorphic activity in humans. Pharmacogenetics 10:415-424

11. Kuehl P., Zhang J., Lin Y. et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis for polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet 2001;27:383-91.

12. Prueksaritanont T., Ma B. and Yu N. The human hepatic metabolism of simvastatin hydroxy acid is mediated primarily by CYP3A, and not CYP2D6. Br J Clin Pharmacol 2003.56:120-124.

13. Lilja J.J., Kivistö K.T., Neuvonen P.J. Duration of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate simvastatin. (2000) Clin Pharmacol Ther 68:384390.

14. Hustert E., Haberl M., Burk O, et al. The genetic determinants of the CYP3A5 polymorphism.Pharmacogenetics 2001;11:773-779.

15. Kim K.A., Park P.W., Lee O.J., et al. Effect of polymorphic CYP3A5 genotype on the single-dose simvastatin pharmacokinetics in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2007;47:87-93.

16. Kitzmiller J.P., Luzum JA, Baldassarre D., et al. CYP3A4*22 and CYP3A5*3 are associated with increased levels of plasma simvastatin concentrations in the cholesterol and pharmacogenetics study cohort. Pharmacogenetics and Genomics 2014,24:486-491

17. Kivistö K.T., Niemi M., Schaeffeler E. et al. Lipid-lowering response to statins is affected by CYP3A5 polymorphism. Pharmacogenetics. 2004;14:523-5. [PubMed]

18. Li Y.P., Zhang L.R., Jia M., Hu X.J. CYP3AP1*3 allele is associated with lipid-lowering efficacy of simvastatin and atorvastatin in Chinese women. J Clin Pharmacol. 2011;51:181-8. [PubMed]

19. Fiegenbaum M., da Silveira F.R., Van der Sand C.R., et al. The role of common variants of ABCB1, CYP3A4, and CYP3A5 genes in lipid-lowering efficacy and safety of simvastatin treatment. Clin Pharmacol Ther (2005) 78:551-558.

20. Elens L., Becker M.L., Haufroid V., et al. Novel CYP3A4 intron 6 single nucleotide polymorphism is associated with simvastatin-mediated cholesterol reduction in the Rotterdam study. Pharmacogenet Genomics 2011; 21:861-866.

21. Wang D., Guo Y., Wrighton S.A., et al. Intronic polymorphism in CYP3A4 affects hepatic expression and response to statin drugs. Pharmacogenomics J. 2011,11,274-286.

22. Sata F., Sapone A, Elizondo G. et al. CYP3A4 allelic variants with amino acid substitutions in exons 7 and 12: evidence for an allelic variant with altered catalytic activity. Clin Pharmacol Ther 2000;67:48-56.

23. Evans W.E., McLeod H.L. Pharmacogenomics - drug disposition, drug targets, and side effects.N Engl J Med. 2003;348:6

24. Bailey K.M., Romaine S.P., Jackson B.M. et al. Hepatic metabolism and transporter gene variants enhance response to rosuvastatin in patients with acute myocardial infarction: the GEOSTAT-1 Study. Circ Cardiovasc Genet. 2010. 3:276285.

25. Skottheim I.B., Gedde-Dahl A, Hejazifar S. et al. Statin induced myotoxicity: the lactone forms are more potent than the acid forms in human skeletal muscle cells in vitro. Eur J Pharm Sci. 2008;33:317-325.

26. Pasanen M.K., Neuvonen M., Neuvonen P.J., Niemi M. SLCO1B1 polymorphism markedly affects the pharmacokinetics of simvastatin acid. Pharmacogenet Genomics.2006;16:873-879

27. Link E., Parish S., Armitage J. et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy - a genomewide study. N Engl J Med. 2008;359:789-799. online publication 9 July 2014. doi:10.1038/clpt.2014.125

28. Niemi M. Transporter Pharmacogenetics and Statin Toxicity. Clin. Pharmacol. Ther. 2010;87:130-133

29. Lee C.A.,O’Connor M.A., Ritchie T.K. et al. Breast Cancer Resistance Protein (ABCG2) in Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions: Practical Recommendations for Clinical Victim and Perpetrator Drug-Drug Interaction Study Design. Drug Metab. Dispos. 2015 43:490-509

30. Kondo C., Suzuki H., Itoda M. et al. Functional analysis of SNPs variants of BCRP/ABCG2. Pharm Res. 2004;21:1895-1903.

31. Morisaki K., Robey R.W., Ozvegy-Laczka C. et al. Single nucleotide polymorphisms modify the transporter activity of ABCG2. Cancer Chemother Pharmacol. 2005;56:161-172.

32. Zhang W, Yu B.N., He Y.J. et al. Role of BCRP 421C_A polymorphism on rosuvastatin pharmacokinetics in healthy Chinese males. Clin Chim Acta. 2006;373:99 -103.

33. Keskitalo J.E., Zolk O., Fromm M.F. et al. ABCG2 polymorphism markedly affects the pharmacokinetics of atorvastatin and rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2009;86:197-203.

34. Poirier A, Portmann R., Cascais A.C. et al. The need for human breast cancer resistance protein substrate and inhibition evaluation in drug discovery and development: why, when, and how? Drug Metab Dispos 2014 42:1466-1477

35. Gazzerro P., Proto M.C., Gangemi G., et al. Pharmacological Actions of Statins: A Critical Appraisal in the Management of Cancer. Pharmacol Rev 2012; 64:102-146

36. Keskitalo J.E., Pasanen M.K., Neuvonen P.J., Niemi M. Different effects of the ABCG2 c.421C>A SNP on the pharmacokinetics of fluvastatin, pravastatin and simvastatin. Pharmacogenomics 2009;10:1617-1624.

37. Robey R.W., To K.K., Polgar O., et al. ABCG2: a perspective. Adv. Drug Deliv. Rev. 2009 61,3-13.

38. Imai Y., Nakane M., Kage K. et al.: C421A polymorphism in the human breast cancer resistance protein gene is associated with low expression of Q141K protein and low-level drug resistance. Mol. Cancer Ther. 2002.1,611-616.

39. Sari F.M., Yanar H.T., Ozhan G. Investigation of the functional single nucleotide polymorphisms in the BCRP transporter and susceptibility to colorectal cancer. Biomedical Reports 2015.3:105-109.

40. Lee William M. Medical progress. Drug-Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med 2003;349:474-85.

41. Kock K., Brouwer K.L.R. A Perspective on Efflux Transport Proteins in the Liver. Clin Pharmacol Ther. 2012 Nov; 92(5): 599-612.


Для цитирования:


Шек А.Б., Курбанов Р.Д., Абдуллаева Г.Ж., Нагай А.В., Абдуллаев А.А., Ахмедова Ш.С., Хошимов Ш.У., Зияева А.В. ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ МЕТАБОЛИЗМА И ТРАНСПОРТА СТАТИНОВ В ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ИБС ЭТНИЧЕСКИХ УЗБЕКОВ С НЕПЕРЕНОСИМОСТЬЮ СИМВАСТАТИНА. Евразийский кардиологический журнал. 2017;(1):24-31.

For citation:


Shek A.B., Kurbanov R.D., Abdullayeva G.J., Nagai A.V., Abdullaev A.A., Ahmedova S.S., Hoshimov S.U., Ziyaeva A.V. DISTRIBUTION OF POLYMORPHISMS OF GENES OF STATINS METABOLISM AND TRANSPORT IN THE LIVER IN PATIENTS WITH CORONARY ARTERY DISEASE ETHNIC UZBEKS WITH SIMVASTATIN INTOLERANCE. Eurasian heart journal. 2017;(1):24-31. (In Russ.)

Просмотров: 33


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией BY NC ND.


ISSN 2225-1685 (Print)
ISSN 2305-0748 (Online)