ИННОВАЦИЯ В МЕДИКАМЕНТОЗНОМ ЛЕЧЕНИИ ЛЁГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: СТИМУЛЯТОР РАСТВОРИМОЙ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗЫ - РИОЦИГУАТ

Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является редким заболеванием, чаще всего диагностируемым на поздней стадии с низким функциональным классом лёгочной гипертензии III или IV (ВОЗ), и приводящим к тяжелой правожелудочковой недостаточности с последующим летальным исходом. Современные исследования направлены на изучение фундаментальных терапевтических мишеней и на создание новых лекарственных препаратов, воздействующих на ранее установленные мишени. Нарушение продукции оксида азота играет важную роль в патогенезе ЛАГ, что обусловлено мощным вазодилатирующим действием, цитопротективным, антипролиферативным, противовоспалительным и антиагрегационным эффектами. Риоцигуат - первый представитель нового класса лекарственных препаратов-стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (рГЦ). Риоцигуат доказал эффективность во II фазе клинических исследований. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы PATENT-1 (Pulmonary Arterial Hypertension soluble Guanilatcyclase-Stimulator Trial) 443 больных с симптомами ЛАГ были рандомизированы для получения плацебо, риоцигуата в разовой дозе до 2,5 мг (с титрованием дозы в зависимости от переносимости до 2,5 мг 3 раза в день) или в дозе до 1,5 мг (с титрованием дозы в зависимости от переносимости до 1,5 мг 3 раза в день). В исследование включались больные, ранее не получавшие ЛАГ-специфическую терапию или уже принимавшие антагонисты рецепторов эндотелина или простаноиды (кроме парентеральных). К 12-й неделе лечения риоцигуатом дистанция теста 6-минутной ходьбы увеличилась в среднем на 30 м в группе больных, получавших максимальную разовую дозу 2,5 мг, и уменьшилась в среднем на 6 м в группе плацебо (разница между группами - 36 м, 95% доверительный интервал - 20-52 м; р<0,001). Риоцигуат улучшал Д6МХ как у пациентов, ранее не получавших ЛАГ-специфическую терапию (+38 м), так и у принимавших антагонисты рецепторов эндотелина или простаноиды (+36 м). В группах ри оцигуата по сравнению с плацебо отмечалось уменьшение лёгочного сосудистого сопротивления и среднего давления в лёгочной артерии (р<0,0001), повышение сердечного индекса (р<0,0001), снижение уровня NT-proBNP (р<0,0001), функционального класса (р=0,003) и индекса по Боргу (р=0,002), увеличивалось время до развития клинического ухудшения (р=0,005). Терапия риоцигуатом характеризовалась хорошей переносимостью. Эффективность лечения сохранялась при длительном наблюдении в исследовании PATENT-2. Через год наблюдения среднее значение ДТ6МХ изменилось на 51±74 м, функциональный класс по ВОЗ увеличился у 33%, наблюдалась стабилизация ФК у 61% и ухудшение у 6% пациентов по сравнению с начальной точкой исследования PATENT-1 Ключевые слова: лёгочная артериальная гипертензия, оксид азота, стимуляторы гуанилатциклазы, риоцигуат, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа.

1. Galie N., Hoeper M.M., Humbert M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology and the European Respiratory Society., endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation. Eur Heart J 2009; 30 (20): 2493-537.

2. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A. et al. Survival in patients with idiopathic., familial., and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation 2010; 122:156-63.

3. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., Мартынюк Т.В., Волков А.В., Наконечников С.Н. Клинические рекомендации по диагностике и лечению лёгочной гипертензии. Терапевтический архив. 2014;9:4-23

4. Chockalingam A., Gnanavelu G., Venkatesan S., Elangovan S., Jagannathan V., Subramaniam T., Alagesan R., Dorairajan S. Efficacy and optimal dose of sildenafil in primary pulmonary hypertension. Int J Cardiol. 2005;99:91-95.

5. Leuchte H.H., Schwaiblmair M., Baumgartner R.A., Neurohr C.F., Kolbe T., Behr J. Hemodynamic response to sildenafil., nitric oxide., and iloprost in primary pulmonary hypertension. Chest. 2004;125:580-586.

6. Schermuly R.T., Stasch J.P., Pullamsetti S.S. et al. Expression and function of soluble guanylate cyclase in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008; 32:881-91.

7. Grimminger F., Weimann G., Frey R. et al. First acute haemodynamic study of soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33:785-92.

8. Mittendorf J., Weigand S., Alonso-Alija C et al. Discovery of riociguat (BAY 63-2521): a potent, oral stimulator of soluble guanylate cyclase for the treatment of pulmonary hypertension. Chem Med Chem 2009; 4:853-65.

9. Giaid A., Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333:214-21.

10. Joachim Mittendorf Prof. Dr.1., Stefan Weigand Dr.1,4, Cristina Alonso-Alija Dr.1 Discovery of Riociguat (BAY 63-2521): A Potent, Oral Stimulator of Soluble Guanylate Cyclase for the Treatment of Pulmonary Hypertension ChemMedChem Volume 4., Issue 5, pages 853-865., May 11.,2009

11. Evgenov O., Ichinose F., Evgenov N., Gnoth M., Falkowski G., et al. (2004) Soluble guanylate cyclase activator reverses acute pulmonary hypertension and augments the pulmonary vasodilator response to inhaled nitric oxide in awake lambs. Circulation 110:2253-2259

12. Dumitrascu R., Weissmann N., Ghofrani H., Dony E., Beuerlein K., et al. (2006) Activation of soluble guanylate cyclase reverses experimental pulmonary hypertension and vascular remodeling. Circulation 113:286-290

13. Ghofrani H., Voswinckel R., Gall H. et al. Riociguat for pulmonary hypertension. Future Cardiol 2010; 6:155-66.

14. Ghofrani H.A., Galiè N., Grimminger F. et al. Riociguat for the Treatment of рulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2013; 369:330-40.

15. Lewis J. Rubin., Nazzareno Galiè, Friedrich Grimminger, Ekkehard Grünig, Marc Humbert, Zhi-Cheng Jing, Anne Keogh, David Langleben, Arno Fritsch, Flavia Menezes, Neil Davie, Hossein-Ardeschir Ghofrani. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a long-term extension study (PATENT-2). Eur Respir J. 2015 May;45(5):1303-13.

16. Calculation of REVEAL risk scores for patients with PAH receiving riociguat in the PATENT -2 study. Raymond L Benza., Adaani Frost,Harrison Farber, Hossein

17. Adempas (riociguat) package insert. Whippany, NJ: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.; 2013 Oct

18. Marius M. Hoeper, Raymond L. Benza, Gerald Simonneau et al. Design and rationale of the RESPITE study: riociguat in patients with pulmonary arterial hypertension and an inadequate responsw to phosphodiesrerase type 5 inhibitors.