evrazkarЕвразийский Кардиологический ЖурналEurasian heart journal2225-16852305-0748Евразийская ассоциация кардиологов10.38109/2225-1685-2017-1-32-43evrazkar-7Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ СИЛДЕНАФИЛОМ У БОЛЬНЫХ С ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ: ВЛИЯНИЕ НА КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЙ СТАТУС, СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПРАВЫХ И ЛЕВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА, СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЕ СОПРЯЖЕНИЕTHE EFFICACY OF SILDENAFIL THERAPY IN PATIENTS WITH PULMONARY HYPERTENSION OF DIFFERENT ETIOLOGY: INFLUENCE ON THE CLINICAL, FUNCTIONAL, HEMODYNAMIC STATUS, STRUCTURE AND FUNCTION OF THE RIGHT AND LEFT HEART, RIGHT VENTRICULAR-ARTERIAL COUPLINGМартынюкТ. В.MartynyukT. V.

Руководитель отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца, д.м.н.

8-495-414-64-50

121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а

MD, leading researcher, head of the department of pulmonary hypertension and heart disease

121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

trukhiniv@mail.ruДадачеваЗ. Х.DadachevaZ. H.

аспирант отдела гипертонии 

8-926-022-01-01

graduate student of the department of hypertension 

121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

d.zaira2010@yandex.ruПарамоновВ. М.ParamonovV. M.

аспирант лаборатории легочной гипертензии отдела гипертонии 

8-915-284-57-69

PhD student Laboratory of pulmonary hypertension General

121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

paramonov.v.m@mail.ruСаидоваМ. А.SaidovaM. A.

Профессор, д.м.н. руководитель лаборатории ультразвуковых методов исследования отдела новых методов диагностики

тел. 8-495-414-63-57

121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а

Professor, Doctor of Medical Sciences, the Head of Ultrasound Laboratory of the Department of New Diagnostic Methods

121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

m.saidova@gmail.comНаконечниковС. Н.NakonechnikovS. N.

Д.м.н., профессор, первый заместитель генерального директора

тел.: 8-495-414-61-18

121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а;

MD, Professor, Deputy Director General

121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

snn_cardio@mail.ruЧазоваИ. Е.ChazovaI. Ye.

И.о. генерального директора, директор 

руководитель отдела гипертонии, акад. РАН, профессор, д.м.н.

8-495-415-52-05

121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а

Acting Director General, Director of Scientific research institute of clinical cardiology of A.L. Myasnikov, Head of Department, Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor

121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

chazova@hotmail.comФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава РФРоссияThe Russian Cardiology Research and Production ComplexRussian Federation201730032017013243Copyright © Мартынюк Т.В., Дадачева З.Х., Парамонов В.М., Саидова М.А., Наконечников С.Н., Чазова И.Е., 20172017Мартынюк Т.В., Дадачева З.Х., Парамонов В.М., Саидова М.А., Наконечников С.Н., Чазова И.Е.Martynyuk T.V., Dadacheva Z.H., Paramonov V.M., Saidova M.A., Nakonechnikov S.N., Chazova I.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.heartj.asia/jour/article/view/7Цель

Цель: изучить эффективность терапии силденафилом при ЛГ различной этиологии, ее влияние на клинико-функциональный и гемодинамический статус, структурно-функциональное состояние правых и левых отделов сердца, сердечно-сосудистое (СС) сопряжение у больных с идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ) и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ).

Материал и методы

Материал и методы: в исследование включено 29 пациентов с ИЛГ в возрасте 42,8±10,6 лет, 28 больных с ХТЭЛГ в возрасте 43,4±10,4 лет II-IV функционального класса (ФК) (ВОЗ), получавших стабильную в течение 3 мес. стандартную терапию (антикоагулянты, диуретики, гликозиды) и антагонисты кальция. Силденафил назначался в стартовой дозе 10 мг 3 раза в сутки для оценки переносимости терапии с дальнейшим титрованием дозы через 1 нед. от начала лечения до 20 мг 3 раза в сут. Длительность лечения составила 16 недель. Исходно и через 16 недель оценивались ФК и тест 6-минутной ходьбы (Т6МХ), проводились трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) и катетеризация правых отделов сердца (КПОС).

Результаты

Результаты: обе группы были сопоставимы по исходным функциональным характеристикам: ФК, дистанции в Т6МХ и индексу Борга. При анализе структурно-функциональных показателей сердца по данным ЭхоКГ исходно у всех пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ выявлено выраженное ремоделирование сердца по сравнению с контрольной группой (КГ), при сравнении 2-х групп ЛГ достоверных различий не выявлено. По данным КПОС у всех пациентов имелись критерии прекапиллярной ЛГ, обе группы были сопоставимы по уровню систолического давления в легочной артерии (СДЛА) и среднего давления в легочной артерии (ДсрЛА), сердечного выброса (СВ) и индекса (СИ), легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), за исключением диастолического давления в легочной артерии (ДДЛА), которое в группе ИЛГ оказалось выше (38,3±13,7мм рт. ст.), чем в группе ХТЭЛГ (31,5±8,9мм рт. ст., p<0,05). На фоне терапии силденафилом в обеих группах отмечалось улучшение функционального статуса, гемодинамических показателей и параметров ремоделирования сердца. Спустя 16 недель терапии силденафилом в группе ИЛГ отмечался прирост дистанции в Т6МХ на 114 м, а в группе ХТЭЛГ на 108 м. На фоне лечения силденафилом у всех пациентов с ИЛГ отмечалось достоверное снижение СДЛА, ДсрЛА, уменьшение размеров правого желудочка (ПЖ) при улучшении сократительной функции ПЖ - FAC и TAPSE, увеличение СС-сопряжения за счет снижения жесткости ЛЖ. Размеры камер сердца уменьшились в равной степени в обеих группах. Исключение составил ИЭ ЛЖ, который достоверно улучшился только в группе ХТЭЛГ. При КПОС в обеих группах отмечено значимое снижение СДЛА, срДЛА, ДДЛА, ЛСС, увеличение СВ, СИ, УО. В группе ХТЭЛГ наблюдалось более выраженное снижение ЛСС, СДЛА и достоверное улучшение SvO2.

Выводы

Выводы: 1. У больных ИЛГ и ХТЭЛГ с сопоставимым исходным клинико-функциональным и гемодинамическим статусом по данным ЭхоКГ не выявлено достоверных различий при оценке выраженности патологического ремоделирования сердца, нарушений систолической функции правого желудочка и диастолической функции правого и левого желудочков сердца. При оценке СС-сопряжения по данным ЭхоКГ у больных ЛГ независимо от этиологии выявлено снижение этого показателя за счет существенного повышения жесткости левого желудочка Es. 2. У больных ИЛГ и ХТЭЛГ 16-недельная терапия силденафилом оказала положительный клинический и гемодинамиче-ский эффект в виде прироста дистанции в Т6МХ, уменьшения одышки по Боргу, улучшения показателей ЭхоКГ и КПОС. В обеих группах больных терапия силденафилом привела к достоверному уменьшению жесткости ЛЖ. 3. У пациентов ХТЭЛГ по сравнению с группой ИЛГ наблюдалось более выраженное снижение ЛСС, СДЛА и достоверное улучшение SvO2 по данным КПОС. Достоверное уменьшение ИЭ ЛЖ отмечено только в группе ХТЭЛГ.

Aim

Aim: to study the efficacy of sildenafil therapy in pulmonary hypertension of different etiology, its influence on the clinical, functional, hemodynamic status, structure and function of the right and left heart, right ventricular-arterial coupling (RVAC) in pts with idiopathic pulmonary hypertension (IPAH) and chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH).

Materials and methods

Materials and methods: in the study we included 29 IPAH pts aged 42.8±10.6 yrs, 28 CTEPH pts aged 43.4±10.4 yrs II-IV functional class (FC) (WHO), receiving stable standard therapy (anticoagulants, diuretics, glycosides) and calcium channel blockers for at least 3 months. Sildenafil was started at the dose of 10 mg TID to assess the tolerability for further titration after 1 wk to 20 mg 3 times a day. The treatment duration was 16 wks. At baseline and at wk 16 FC (WHO), 6-minute walking test (6-MWT), transthoracic echocardiography (Echo) and right heart catheterization (RHC) were performed.

Results

Results: both groups were comparable in baseline functional parameters: FC, the distance in 6-MWT, Borg index. The analysis of baseline structural and functional cardiac parameters by Echo in IPAH and CTEPH pts revealed pronounced cardiac remodeling as compared to the control group. All pts had criteria precapillary PH by RHC with comparable systolic pulmonary artery pressure (SPAP), mean pulmonary artery pressure (PAPm), cardiac output (CO) and index (CI), pulmonary vascular resistance (PVR) except for diastolic PAP (DPAP), which was higher in IPAH group (38.3±13.7 mm Hg vs 31.5±8.9 mm Hg in CTEPH group (p<0.05). Sildenafil therapy resulted in the marked improvement of functional and hemodynamic status, cardiac remodeling parameters in both groups. To wk 16 IPAH pts achieved the 114m increase in 6-MWT as compared with 108m in CTEPH group. IPAH pts demonstrated the significant decrease in SPAP, PAPm, reduce of right ventricular (RV) size and improvement of contractile function - FAC and TAPSE, increase of RVAC by reducing LV stiffness. Eccentricity index of LV improved significantly only in CTEPH pts. Positive dynamic in RHC data (significant decrease of SPAP, PAPm, DPAP, PVR, increase of CO,CI, stroke volume). CTEPH pts showed a greater reduction in PVR, SPAP and significant SvO2 improvement.

Conclusion

Conclusion: 1. In pts with IPAH and CTEPH of comparable baseline clinical, functional and hemodynamic status we found no significant differences in the severity of cardiac remodeling, RV and LV systolic and diastolic function. Regardless of etiology RVAC was reduced due to the significant increase of LV stiffnessEs. 2. 16-wk sildenafil therapy in pts with IPAH and CTEPH resulted in the positive dynamic of 6-MWT distance, dyspnea index, Echo data including LV stiffness. 3. In CTEPH group as compared with IPAH pts we found the more marked reduction in PVR, PASP and significant improvement SvO2 by RHC. The significant decrease in Es was observed only in CTEPH pts.

идиопатическая легочная гипертензияхроническая тромбоэмболическая легочная гипертензияингибиторы фосфодиэстеразы типа 5силденафилidiopathic pulmonary arterial hypertensionchronic thromboembolic pulmonary hypertensionphosphodiesterase type 5 inhibitorssildenafilReferencesGalie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016; 37(1): 67-119Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016; 37(1): 67-119.А.В. Волков, Е.В. Николаева, Н.Н. Юдкина, др. Влияние те рапии силденафилом на выживаемость пациентов с легочной артериальной гипертонией, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани (результаты проспективного наблюдения). Терапевтический архив 2015;11:62-67A. V. Volkov, E. V. Nikolaeva, N. N. Judkina, dr. Vlijanie terapii sildenafilom na vyzhivaemost' pacientov s legochnoj arterial'noj gipertoniej, associirovannoj s sistemnymi zabolevanijami soedinitel'noj tkani (rezul'taty prospektivnogo nabljudenija). Terapevticheskij arhiv 2015;11:62-67. [in Russian]Волков А.В., Мартынюк Т.В., Юдкина Н.Н., др. Выживаемость пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с системной склеродермией. Терапевтический архив 2012; 5:24-28Volkov A.V., Martynjuk T.V., Judkina N.N., dr. Vyzhivaemost' pacientov s legochnoj arterial'noj gipertenziej, associirovannoj s sistemnoj sklerodermiej. Terapevticheskij arhiv 2012; 5:24-28. [in Russian]Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевтический архив 2014; 9:4-23Chazova I.E., Avdeev S.N., Careva N.A., dr. Klinicheskie rekomendacii po diagnostike i lecheniju legochnoj gipertenzii. Terapevticheskij arhiv 2014; 9:4–23. [in Russian]Волков А.В, Юдкина Н.Н., Курмуков И.А., др. Влияние силденафила на клинические проявления и гемодинамические показатели у больных легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с системными ревматическими заболеваниями. Системные гипертензии 2014;3:61-66Volkov A.V., Judkina N.N., Kurmukov I.A., dr. Vlijanie sildenafila na klinicheskie projavlenija i gemodinamicheskie pokazateli u bol'nyh legochnoj arterial'noj gipertenziej, associirovannoj s sistemnymi revmaticheskimi zabolevanijami. Sistemnye gipertenzii 2014;3:61-66. [in Russian]Hoeper MM, Madani MM, Nakanishi N, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. LancetRespirMed 2014; 2:573-582Hoeper MM, Madani MM, Nakanishi N, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. LancetRespirMed 2014; 2: 573–582.Акчурин Р.С., Чазова И.Е., Мершин К.В., др. Случай сочетанного лечения тяжелой формы хронической тробоэмболической легочной гипертензии. Медицинский совет 2015; 8:10-13.Akchurin R.S., Chazova I.E., Mershin K.V., dr. Sluchaj sochetannogo lechenija tjazheloj formy hronicheskoj trobojembolicheskoj legochnoj gipertenzii. Medicinskij sovet 2015; 8:10-13. [in Russian]Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. от имени рабочей группы по разработке и подготовки текста Российских рекомендаций по диагностике и лечению ХТЭЛГ. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (II часть). Терапевтический архив 2016; 10: 63-74Chazova I.E., Martynjuk T.V. ot imeni rabochej gruppy po razrabotke i podgotovki teksta Rossijskih rekomendacij po diagnostike i lecheniju HTJeLG. Klinicheskie rekomendacii po diagnostike i lecheniju hronicheskoj trombojembolicheskoj legochnojgipertenzii (II chast'). Terapevticheskij arhiv 2016; 10: 63-74. [in Russian]Antonini- Canterin F., Carerj S., Di Bello V. et al. Arterial stiffness and ventricular stiffness: a couple of diseases or a coupling disease? A review from the cardiologist's point of view. Eur J Echocardiogr 2009 10 (1): 36-43.Antonini- Canterin F., Carerj S., Di Bello V. et al. Arterial stiffness and ventricular stiffness: a couple of diseases or a coupling disease? A review from the cardiologist's point of view. Eur J Echocardiogr 2009 10 (1): 36-43.Валиева З.С., Валеева Э.Г., Глухова С.И., др. Разработка скринингового опросника для улучшения ранней диагностики легочной артериальной гипертензии. Системные гипертензии. 2014;11(4):62-67.Valieva Z.S., Valeeva Je.G., Gluhova S.I., dr. Razrabotka skriningovogo oprosnika dlja uluchshenija rannej diagnostiki legochnoj arterial'noj gipertenzii. Sistemnye gipertenzii . 2014;11(4):62-67. [in Russian]Андреева Ю.А. Оценка структурно-функционального состояния правых отделов сердца по данным тканевой миокардиальной допплерэхокардиографии и нейрогуморального статуса у больных с легочной гипертензией различной этиологии и определение влияния на них терапии ингибитором АПФ моэксиприлом. Автореф. дисс. канд. мед. наук-М., 2010Andreeva Ju.A. Ocenka strukturno-funkcional'nogo sostojanija pravyh otdelov serdca po dannym tkanevoj mioka rdial'nojdopplerjehokardiografii i nejrogumoral'nogo statusa u bol'nyh s legochnoj gipertenziej razlichnoj jetiologii i opredelenie vlijanija na nih terapii ingibitorom APF mojeksiprilom. Avtoref. diss. kand. med. nauk- M., 2010. [in Russian]Saxena N, Rajagopalan N, Edelman K, Lopez-Candales A. Tricuspid annular systolic velocity: a useful measurement in determining right ventricular systolic function regardless of pulmonary artery pressures. Echocardiography 2006;23:750-5Saxena N, Rajagopalan N, Edelman K, Lopez-Candales A. Tricuspid annular systolic velocity: a useful measurement in determining right ventricular systolic function regardless of pulmonary artery pressures. Echocardiography 2006;23:750–5.Андреева Ю.А., Саидова М.А., Мартынюк Т.В., др. Ремоделирование сердца и легочной артерии в зависимости от уровня натрийуретических пептидов и активации ренин-ангиотензин -альдостероновой системы у больных с легочной гипертензией различной этиологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008, №7, с.62-68Andreeva Ju.A., Saidova M.A., Martynjuk T.V., dr. Remodelirovanie serdca i legochnoj arterii v zavisimosti ot urovnja natrijureticheskih peptidov i aktivacii renin-angiotenzin-al'dosteronovoj sistemy u bol'nyh s legochnoj gipertenziej razlichnoj jetiologii. Kardiovaskuljarnaja terapija i profilaktika 2008, №7, s.62-68. [in Russian]Gan Ct, Lankhaar JW, Marcus JT, etal. Impaired left ventricular filling due to right-to-left ventricular interaction in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Physiol Heart CircPhysiol 2006;290:H1528 -33Gan CT, Lankhaar JW, Marcus JT, etal. Impaired left ventricular filling due to right-to-left ventricular interaction in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Physiol Heart CircPhysiol 2006;290:H1528–33.Андреева Ю.А., Саидова МА, Мартынюк Т.В., др. Тканевая миокардиальная допплерэхокардиография в оценке функции правого желудочка у больных с легочной гипертензией различной этиологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2010, №4, 27-34Andreeva Ju.A., Saidova M.A., Martynjuk T.V., dr. Tkanevaja miokardial'naja dopplerjehokardiografija v ocenke funkcii pravogo zheludochka u bol'nyh s legochnoj gipertenziej razlichnoj jetiologii. Kardiovaskuljarnaja terapija i profilaktika 2010, №4, 27-34. [in Russian]Raymond R.J., Hinderliter A.L., Willis P.W. et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension.// J Am Coll Cardiol 2002; 39:12141219.Raymond R.J., Hinderliter A.L., Willis P.W. et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension.// J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1214-1219.McGoon M.D. The assessment of pulmonary hypertension. Clin Chest Med 2001; 22:493-508.McGoon M.D. The assessment of pulmonary hypertension. Clin Chest Med 2001; 22: 493-508.Gan CT, Lankhaar JW, Marcus JT, et al. Impaired left ventricular filling due to right-to-left ventricular interaction in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Physiol Heart CircPhysiol 2006;290:H1528 -33.Gan CT, Lankhaar JW, Marcus JT, et al. Impaired left ventricular filling due to right-to-left ventricular interaction in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Physiol Heart CircPhysiol 2006;290:H1528 –33.Furchgott R.F., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived relaxing and contracting factors. FASEB J 1989; 3:2007-2018.Furchgott R.F., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived relaxing and contracting factors. FASEB J 1989; 3: 2007-2018.Galie N., Ghofrani H.A., Torbicki A., et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353:2148-2157.Galie N., Ghofrani H.A., Torbicki A., et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353:2148-2157.Lang IM. Managing chronic thromboembolic pulmonary hypertension: pharmacological treatment options. EurRespirRev 2009; 18:24-28.Lang IM. Managing chronic thromboembolic pulmonary hypertension: pharmacological treatment options. EurRespirRev 2009; 18: 24–28.H.A. Ghofrani, N. Galie, F. Grimminger, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013;369:330-340.H.A. Ghofrani, N. Galie, F. Grimminger, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013;369:330–340.Reichenberger F., Voswinckel R., Enke B. et al. Long-term treatment with sildenafil in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007; 30:922-927.Reichenberger F., Voswinckel R., Enke B. et al. Long-term treatment with sildenafil in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007; 30:922–927.Condliffe R., Kiely D.G., Gibbs J.S. etal. Improved outcomes in medically and surgically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients. AmJ Respir Crit Care Med 2008;177:1122-1127.Condliffe R., Kiely D.G., Gibbs J.S. etal. Improved outcomes in medically and surgically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients. AmJ Respir Crit Care Med 2008;177:1122–1127.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.