ведущий научный сотрудник лаборатории хронической сердечной недостаточности, доктор мед. наук, доцент
220072, Ул. Академическая, д.27, Минск
Leading Researcher, Laboratory of Chronic Heart Failure, Associate Professor
220036, R. Luxemburg 110, Minsk
ведущий научный сотрудник лаборатории генетики животных
220072, Ул. Академическая, д.27, Минск
Leading Researcher, Laboratory of Animal Genetics
220072, Akademicheskaya 27, Minsk
младший научный сотрудник лаборатории хронической сердечной недостаточности
220036, Минск, ул. Р.Люксембург 110Б
тел.+375(29)340-87-88
Junior Researcher, Laboratory of Chronic Heart Failure
tel. +375 (29) 340-87-88
220036, R. Luxemburg 110, Minsk
ведущий научный сотрудник лаборатории генетики животных
220072, Ул. Академическая, д.27, Минск
Leading Researcher, Laboratory of Animal Genetics
220072, Akademicheskaya 27, Minsk
младший научный сотрудник лаборатории генетики животных
220072, Ул. Академическая, д.27, Минск
Junior Researcher, Laboratory of Animal Genetics
220072, Akademicheskaya 27, Minsk
Цель работы. Оценить генотип-фенотип ассоциации у белорусских пациентов с некомпактной кардиомиопатией (НКМ) и клинически значимыми желудочковыми аритмиями.
Материалы и методы. В исследование включены 170 неродственных пациентов с НКМ, проспективно наблюдаемых в РНПЦ «Кардиология» в течение 36 мес. [6; 42,0], у которых были данные 24 – часового холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 месяцев после вступления в исследование. Медиана возраста пациентов, вступивших в исследование, составляла 42 [18;69] года, преобладали мужчины (63,2%). Аритмический фенотип НКМ был диагностирован по наличию необъяснимых синкопальных состояний; неустойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ), ≥ 500 желудочковых экстрасистол за сутки. Диагноз НКМ устанавливали на основании эхо кардиографических (ЭхоКГ) критериев Jenni и критериев магнитно-резонансной томографии (МРТ) S. Petersen и А. Jaquier. Поиск мутаций в кодирующих последовательностях 174 генов проведен 30 неродственным пациентам с НКМ методом высокопроизводительного секвенирования (NGS).
Результаты. У 76 из 170 (44,7%) пациентов клинически значимые аритмии являлись ведущим проявлением заболевания. Неустойчивая ЖТ была зафиксирована у 54 (71,1%) пациентов, устойчивая ЖТ – у 11 (14,5%) пациентов, ЖЭ более 500 в сутки – у 50 (65,8%). За период наблюдения (медиана наблюдения 36 месяцев) имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы (ИКД) и ресинхронизирующие устройства с функцией дефибриллятора (CRT-D) были установлены 16 (21,1%) пациентам. В результате проведения NGS у 26 (86,7%) пробандов с аритмическим фенотипом НКМ обнаружено 40 изменения нуклеотидной последовательности (5 патогенных мутаций, 30 вариантов с неопределенной значимостью (VUS), 5 новых замен) в 27 генах. Доля мутаций в генах саркомерных протеинов составила 26,9%, а в генах белков ионных каналов оказалась равной 23,1%. На долю нуклеотидных изменений в генах, кодирующих структурные белки, пришлось 11,5%. В 38,5% случаев выявлена не одна, а две или более редких мутаций, причем в 30,8% аминокислотные изменения затрагивали белки разных функциональных классов.
Выводы. В группе пациентов с аритмогенным фенотипом НКМ доля лиц с наличием мутаций в генах, ассоциированных с различными кардиомиопатиями, составила 86,7% и была существенно выше, чем сообщалось у пациентов с НМП в целом (59%). Более высокой оказалась и частота встречаемости множественных мутаций (38,5%) в этой когорте. Генетические особенности пациентов наряду с клиническими характеристиками являются маркерами высокого риска развития жизнеугрожающих аритмий и могут дополнительно использоваться для прогнозирования неблагоприятных событий у пациентов с НКМ, а также для ранней диагностики заболевания у их ближайших родственников.
Purpose. To evaluate the genotype-phenotype association in Belarusian patients with non-compaction cardiomyopathy (NCCM) and clinically significant ventricular arrhythmias.
Materials and methods. The study included 170 unrelated patients with NCCM prospectively observed in the RSPC “Cardiology” for 36 months. [6; 42,0], who underwent 24-hour Holter ECG monitoring for 12 months after entering the study. The median age of patients was 42 [18; 69] years, men – 63,2%. The arrhythmic phenotype of NCСM was diagnosed by the presence of unexplained syncope; nonsustained ventricular tachycardia, the presence of ≥500 ventricular premature beats (VPB) per day. The diagnosis of NCCM was established on the basis of the following criteria: 1) Echocardiography of the Jenny criteria; 2) CMR of the S. Petersen and A. Jaquier criteria. The mutations search in the coding sequences of 174 genes was performed in 30 unrelated patients with NCCM using next generation sequencing (NGS).
Results. In 76 out of 170 (44,7%) patients, clinically significant arrhythmias were the leading manifestation of the disease. Nonsustained VT was recorded in 54 (71,1%) patients, sustained VT – in 11 (14,5%) patients, VPB more than 500 per day – in 50 (65,8%). During the follow-up period (median follow-up of 36 months), devices (ICD/CRT-D) were implanted in 16 (21,1%). NGS sequencing revealed 40 changes in the nucleotide sequence (5 pathogenic mutations, 30 variants with uncertain significance (VUS), 5 new substitutions) in 27 genes in 26 (86,7%) probands with the arrhythmic phenotype NCCM. The proportion of mutations in sarcomeric proteins genes of was 26,9%, and in ion channel proteins genes was 23,1%. Nucleotide changes in genes encoding structural proteins accounted for 11,5%. In 38,5% of cases, not one, but two or more rare mutations were detected, and in 30,8%, amino acid changes affected proteins of different functional classes.
Conclusions. In the group of patients with the arrhythmic NCCM phenotype, the proportion of individuals with genes mutations associated with various cardiomyopathies was 86,7% and was significantly higher than reported in patients with NCCM generally (59%). The frequency of multiple mutations was also higher (38,5%) in this cohort. The genetic characteristics of patients, along with their clinical characteristics, are markers of a high risk of developing life-threatening arrhythmias and can be additionally used for predicting adverse events in patients with NCCM, as well as for early diagnosis of the disease in their relatives.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.